分享一篇发表在Nat. Chem. Biol.上的文章，题目为“Reversible histone deacetylase activity catalyzes lysine acylation”，通讯作者是来自加州大学旧金山分校的Emily L. Goldberg教授，她的研究方向聚焦于免疫与代谢的串扰。这篇文章中，作者发现I类组蛋白脱乙酰酶（HDAC）可以催化蛋白质赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）的形成。

蛋白质赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）是近期发现的新型蛋白质翻译后修饰，虽然Kbhb被认为是通过β-羟基丁酰CoA为中间体产生的，但几种组蛋白酰基转移酶对β-羟基丁酰CoA的活性非常低，并且β-羟基丁酰CoA水平也比其他酰基CoA低几个数量级。考虑到Kbhb在细胞和组织中的广泛分布，作者推断可能存在其他途径调控Kbhb。

于是作者首先利用pan-Kbhb抗体对BHB处理的细胞进行免疫沉淀，发现HDAC1和HDAC2及其已知的结合蛋白在Kbhb蛋白质组中显著富集。随后通过HDAC抑制剂和siRNA敲低的方式，作者发现HDAC1、HDAC2和HDAC3的活性降低会抑制Kbhb的形成。

随后，作者通过重组蛋白的体外反应，确定HDAC2可以直接利用β-羟基丁酸催化组蛋白H3上的Kbhb形成。进一步作者发现HDAC1和HDAC3也具有相同的活性，并且HDAC2还可以催化形成其他短链脂肪酸的酰基化修饰，如乳酰化、丁酰化、丙酰化和乙酰化。而添加游离CoA会抑制修饰的形成，说明HDAC催化的酰基化不需要CoA或CoA衍生物。

接着作者希望确定HDAC2催化Kbhb的分子机制。作者基于此前针对脱乙酰化关键残基的研究，在细胞中敲除HDAC2并回补其单点突变体，通过体外反应检测HDAC2突变体的β-羟基丁酰化活性和脱乙酰化活性，结果显示HDAC2脱乙酰化结构域内的活性位点也参与Kbhb的形成。

最后，作者使用HDAC抑制剂帕比司他处理禁食小鼠模型，发现脾脏和骨髓等非生酮器官中Kbhb受到抑制而Kac增加，说明在哺乳动物生理条件下存在HDAC催化形成Kbhb。

总之，这篇文章中作者证明HDAC可以反向催化蛋白质形成酰基化修饰，解释了这类翻译后修饰的新调节机制。

本文作者：LCX

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41589-025-01869-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01869-5