木脂素广泛存在于植物体的木质部和树脂中，种类繁多，按照结构可以分为简单型、单环氧型、双环氧型、木脂内酯、环木脂素、环木脂内酯、联苯环辛烯型和联苯型等。药理研究表明，木脂素具有抗肿瘤^[1]、抗炎^[2-3]、镇静^[4]、保肝^[5-6]、保护心血管系统^[7-8]等多种生物活性。研究其化学结构发现，大多数木脂素类成分均为脂溶性化合物，导致其不易被人体吸收，生物利用度低，无法充分地发挥其作用。因此，不少研究者常选择天然木脂素类成分作为先导化合物，采用酯化、中和、取代、酰化等化学方法对其结构进行衍生化，以改善化合物的溶解度，扩大其临床应用范围，开发了一大批结构新颖的木脂素类衍生物。本文总结了近年来国内外学者对牛蒡苷元、鬼臼毒素、厚朴酚、和厚朴酚等几种代表性的木脂素类成分所进行的结构修饰及各衍生物的生物活性，旨在为木脂素类成分的研究与开发提供思路。

1  牛蒡苷元的结构修饰

牛蒡子为菊科草本植物牛蒡Arctium lappa L. 的干燥成熟果实，属于解表药中的发散风热药，具有疏散风热、宣肺透疹、消肿解毒之功效^[9]。牛蒡苷元是牛蒡子中的代表性木脂素类成分，是牛蒡苷在胃肠内的代谢物^[10]，具有抗炎^[11]、抗病毒^[12]、抗肿瘤^[13]等作用。因此，国内外研究者以牛蒡苷元为先导化合物，根据其理化性质，采取氨解、酯化、氧化等不同方法对其结构进行了衍生化，得到一系列新的化合物。

1.1  氨解反应

陈桂荣等^[14]和张辉等^[15]对牛蒡苷元进行了氨解反应，得到氨解衍生物（1，图1）和N-苯甲基-2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯甲基)-3-(3″,4″-二甲氧基苯甲基) 丁酰胺（2），其溶解性高于牛蒡苷元，但抗癌活性略低于牛蒡苷元。

1.2  酯化反应

Cai等^[16]和Chen等^[17]将牛蒡苷元与氨基酸（Boc-甘氨酸、Boc-丙氨酸、Boc-缬氨酸、Boc-亮氨酸和Boc-异亮氨酸）及小分子有机酸（巴豆酸、糠酸、2-萘酸和3-吲哚乙酸）进行酯化反应，得到一系列牛蒡苷元酯衍生物，其中衍生物3和4的抗肿瘤活性强于牛蒡苷元，衍生物5的活性强、刺激性小、毒性弱，有进一步研究开发价值。

1.3  其他反应

徐煜彬等^[18]通过Mannich反应对牛蒡苷元进行了衍生化，得到产率高达91.2%的4-(3′′,4′′-二甲氧苄基)-3-[4′-羟基-3′-甲氧基-5′-(哌啶-1-甲基)-苯甲基]-二氢呋喃-2 (3H)-酮（6，图1）；Kudou等^[19]得到了一系列O-烷基(−)-牛蒡子苷元衍生物，体外活性测试显示单乙氧基（7）、二乙氧基（8）和三乙氧基（9）衍生物对人胰腺癌PANC-1细胞增殖抑制作用高于牛蒡苷元；体内活性测试显示三乙氧基衍生物（9）的抗肿瘤活性高于牛蒡苷元，结构见图1。

2  鬼臼毒素的结构修饰

鬼臼毒素最早是在盾叶鬼臼Dysosma versipellis (Hance.) M. Cheng的中发现的一种重要的木脂素类成分，之后又从八角莲、西藏鬼臼和山荷叶中提取得到^[20]，具有抗肿瘤^[21-22]、抗病毒^[23]、抗炎^[24]等作用。但其水溶性差，易产生骨髓抑制现象，还会严重影响胃肠功能，不宜直接应用于临床^[25]。为了改善其溶解性和降低毒性，研究人员对其结构进行了修饰。据文献报道^[26-27]，对鬼臼毒素的修饰大多发生在A、C、D环的官能团上。临床常用于抗肿瘤的依托泊苷和替尼泊苷就是对鬼臼毒素C环4位羟基进行衍生化得到的产物。

2.1  对C环的衍生

鬼臼毒素C环上的羟基极其活泼，易通过不同的方法及引入不同的基团进行结构修饰。如引入噻吩结构合成了噻吩甲酸酯类鬼臼毒素衍生物^[28]；引入五元氮杂环合成五元氮杂环类衍生物^[29]；引入吡啶类化合物生成吡啶类鬼臼毒素衍生物^[30]；引入三氮唑形成三氮唑化合物^[31]；引入呋喃环形成呋喃鬼臼毒素衍生物^[32]；通过酶解糖基化法生成糖基化鬼臼毒素衍生物^[33]；与青蒿琥酯反应^[34]；采用超声分散法与甘草酸（GA）结合^[35]等多种方式。各衍生物的体外抗肿瘤实验结果表明，大多数化合物具有很好的抗肿瘤作用，其中化合物10（图2）对人慢性髓系白血病K562细胞和耐药K562/ADR细胞增殖有极强的抑制作用，同时其还可逆转K562/ADR细胞的耐药性。化合物11对人肝癌SMMC-7221细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和人结肠癌SW480细胞的增殖抑制作用强于顺铂。化合物12～14对3龄淡色库蚊幼虫毒杀作用强于其他衍生物。化合物15～20对人白血病耐药细胞K562/A02和口腔上皮癌耐药细胞KBV增殖抑制作用明显优于阳性对照药依托伯苷。化合物21也具有很好的细胞毒活性，可诱导细胞凋亡，下调K562/ADR细胞中P-糖蛋白的表达。在药物释放方面化合物22作用时间比鬼臼毒素的作用时间更长，并能降低白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达。

除直接对鬼臼毒素的C环进行结构修饰外，还可以将其羟基转化为氨基，得到4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素后，再与其他化合物进行反应。孙强稳等^[36]以4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素为原料分别与苯甲酸和肉桂酸反应，得到了活性明显高于鬼臼毒素的甲酰基苯甲酸类（23～26）和甲酰基肉桂酸类（27～30）鬼臼毒素衍生物。金跃等^[37]以4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素和4′-去甲基-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素为原料，与不同种类的活性小分子如2-氯异烟酸、6-氯吡啶-3-乙酸、4-苯氧基苯甲酸以及4-苯氧基苯乙酸等反应，得到的衍生物31～33对K562细胞和人宫颈癌HeLa细胞的抑制活性优于依托泊苷。

2.2  对A环和D环的衍生化

李杰等^[38]通过醚键断裂、甲基化、水解等方法对鬼臼毒素的A和D环进行衍生，形成一系列新的衍生物，并通过人肝癌HepG2细胞、MCF-7细胞和A549细胞检验化合物的细胞毒活性，结果发现化合物34、35对MCF-7细胞的生长有抑制作用。Chen等^[39]对鬼臼毒素的D环上的酯键进行开环裂解，生成新的化合物36，MTT法和Western blotting法检测结果发现，化合物36可以抑制HeLa和A549细胞的增殖，且对正常细胞的毒性较低，可以使HeLa细胞繁殖周期停滞在G₂/M期，并增加CDC2的磷酸化（Tyr 15），导致CDC2的失活，加强对游离的微管蛋白二聚体的聚集。

3  五味子木脂素的结构修饰

五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill中含有多种木脂素类成分，如五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素、五味子酚等^[40]，现代药理研究表明，五味子木脂素具有保肝^[41]、抗肿瘤^[42]、调节神经系统^[43]、促进消化及代谢^[44]等多种生物活性。研究者对几种代表性五味子木脂素进行了结构衍生化研究。

3.1  五味子醇甲

Amujuri等^[45]先将五味子醇甲的12位甲氧基转化为羰基，再与SeO₂、1,4-dioxane反应，使7位的羟基转移到9位上，之后与多种酰氯发生酰化反应，生成了一系列衍生物，其中化合物37～40（图3）能明显抑制HeLa、A549、MCF-7和人前列腺癌DU-145细胞增殖。Blunder等^[46]以五味子醇甲为原料，与不同比例的BBr₃和9-iodo-9-BBN反应，得到4种新化合物，其中化合物41、42可抑制白三烯B₄（LTB₄）和环氧化酶-2（COX-2）的生成。

3.2  其他五味子木脂素

He等^[47]对五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚进行了卤化和氧化反应，得到了一系列衍生物，四氯化碳导致的肝细胞损伤模型显示各卤化衍生物均具有保肝作用，其中五味子酚衍生物43的保肝作用最强。Wang等^[48]以五味子酚为原料，通过卤化、氧化、酯化等反应，生成一系列新化合物，活性测试结果发现大多数衍生物均具有抗烟草花病毒的活性。其中，化合物44、45的活性强于阳性药宁南霉素。

此外，Kuo等^[49]对 (+)-戈米辛K₃的14位羟基进行了酰化反应，分别与各种酰氯和磺酰氯反应，合成了8种新化合物。药理毒理研究显示该衍生物均可用于治疗B型肝炎。其中化合物46～52具有较强的抗乙肝表面抗原（HBsAg）作用，而且较 (+)-戈米辛K₃的毒性明显降低。Liu等^[50]对五味子酯甲进行了酰化反应修饰，共得到10种新的衍生物，体外抗肿瘤作用筛选结果显示，化合物53和54对人胶质瘤U87细胞具有细胞毒作用。

4  厚朴酚与和厚朴酚的结构修饰

厚朴酚与和厚朴酚为厚朴中2种主要的木脂素类成分，具有抗菌^[51]、抗炎^[52]、抗肿瘤^[53-54]、神经保护^[55]等作用。

4.1  酰化反应

Maioli等^[56]通过酰化修饰得到了一系列厚朴酚与和厚朴酚的衍生物，活性测试结果显示，化合物55和56（图4）在较低浓度下可以使处理后的纤维细胞存活率增加，活性强于和厚朴酚。Kim等^[57]将和厚朴酚与琥珀酸、丙三醇、甘氨酸、葡萄糖和甘露糖进行衍生化，共得到6种新的化合物，通过水溶性和抗菌测试发现，与和厚朴酚相比，和厚朴酚-甘氨酸（57）的水溶性明显增强，且对大肠杆菌和绿脓杆菌具有明显抗菌作用。

4.2  其他反应

李红梅等^[58]分别以厚朴酚与和厚朴酚为原料，采用酶法糖基化法得到2种糖基化衍生物58和59，其水溶性有了明显的提高，且对人乳腺癌MDA-MB-231、人肝癌SMMC-7721、HepG2、SW480等细胞增殖有明显的抑制作用；Bernaskova等^[59]对厚朴酚进行氮化修饰得到的衍生物60～62具有显著的γ-氨基丁酸（GABA）受体激动作用。Yang等^[60]制备了一系列偶氮厚朴酚和和厚朴酚，其中化合物63和64对3龄东方粘虫的杀虫作用优于厚朴酚、和厚朴酚和川楝素。李笑迪等^[61]通过Claisen重排反应和Suzuki偶联反应得到5种厚朴酚和和厚朴酚衍生物，体外活性测试表明化合物65对Aβ蛋白、Tau蛋白的聚集有很好的抑制作用。

5  其他木脂素类化合物

Yamauchi等^[62]对α,β-dibenzyl-γ-butyrolactone进行了结构修饰，得到42种新的衍生物，体外抗肿瘤实验结果显示衍生物66和67（图5）对人原髓细胞白血病HL-60细胞增殖具有明显抑制作用。史玲等^[63]应用Mannich反应得到11种新的苯并二氢呋喃新木脂素衍生物，MTT法检测衍生物68和69对HeLa细胞增殖具有显著的抑制作用。赵育等^[64]以山荷叶素为原料，合成了4种异羟肟酸类衍生物和3种硫醇类衍生物，其中4-山荷叶素氧基己酸羟胺（70）对人结肠癌HCT116、A549和A549/T细胞增殖具有明显的抑制作用。Rifai等^[65]对一种新的环氧木脂素3′,6-dimethoxy-3,4-(methylenedioxy)-2,5-epoxylignan-4′-ol进行了结构修饰，得到的化合物71具有PANC-1细胞增殖抑制作用，机制研究发现其在血液中吸收快，通过抑制蛋白修复同源物（Ptch）的mRNA表达产生抗肿瘤作用。

Moraux等^[66]对7′-hydroxy-matairesinol结构中的7′位羟基进行了酯化修饰，生成的酯化物（72～74）脂溶性增强，抗氧化活性与阳性药抗坏血酸和α-生育酚作用相当。汪秋安等^[67]对通过乙酰化、DDQ氧化脱氢、Pd/C催化氢化、氢化铝锂还原等一系列反应，得到5种苯并呋喃新木脂素类衍生物和3种苯并二氧六环新木脂素类衍生物。MTT结果显示化合物75～77对HL-60、A549、MCF-7、人结肠癌SW-480和SMMC-7721等细胞增殖均具有抑制作用。郭琪等^[68]和张秀云等^[69]对prinsepiol进行了酰化反应修饰，得到的衍生物78～81能明显抑制番茄灰霉病菌和玉米大斑病菌孢子的萌发，活性优于prinsepiol。da Rosa等^[70]用芳香异恶唑环取代grandisin和veraguensin结构中的四氢呋喃环，生成的新化合物82～83对克锥虫具有明显的杀灭作用，化合物84对克锥虫和利士曼原虫均有较强的活性。

6  结语与展望

总结近年来研究者对木脂素类成分的衍生化方法，可以发现大多数木脂素的化学修饰主要是对其分子结构中的羟基通过酯化、酰化等方式来完成的，通过修饰化合物增加化合物的水溶性、增强药理活性如抗肿瘤、保肝等，但目前对衍生物的活性筛选多局限于体外水平，缺少体内活性评价，缺乏对衍生物药理活性作用机制方面的研究。对木脂素进行化学修饰后，得到的衍生物往往比母体具有更好的生物活性和溶解性。因此，以天然木脂素类化合物为母体，对其分子结构进行衍生化修饰，可得到多种更好药理活性的特殊结构化合物，将其研发成新的抗癌药物或辅助治疗药物具有广阔的应用前景。

参考文献（略） 

来  源：金  鑫，祝洪艳，张  荻，赵  岩，何忠梅，郜玉钢. 代表性木脂素类化合物的结构修饰研究概况 [J]. 中草药, 2018, 49(23):5724-5732.