铑催化的有机硼试剂的1,4-加成包括向缺电子烯烃中加入亲核的芳基 - ，杂芳基 - 或链烯基硼试剂。几类手性配体在反应的对映选择性变体中是有效的。

介绍

在有机金属试剂对缺电子烯烃的对映选择性1,4-加成的更广泛领域中，由于若干原因，铑催化的1,4-加成有机硼试剂是突出的。有机硼试剂通常容易获得，稳定并且耐受各种官能团。这些反应中广泛的亲电子试剂包括不饱和酮，醛和羧酸衍生物，硝基烯烃，链烯基膦酸盐和 - 磺酸盐，链烯基氮杂芳烃和贫电子链烯基芳烃。反应通常对空气和水分不敏感，并且在非常温和的条件下进行。最后，可以使用许多不同的手性配体家族（包括二齿和单齿配体）在这些反应中诱导高对映选择性（方程1）。

（1）

机制与立体化学

流行机制

用于铑催化的有机硼试剂向缺电子烯烃的1,4-加成的通常可接受的催化循环示于等式1中。2下面。^[2]有机硼试剂与氢氧化铑（I）（或相关）复合物的金属转移最常见的是反应的转换限制步骤。^[3]该步骤可能涉及中间体1，其中硼与羟基氧配位，促进有机基团的转移。将烯烃迁移到铑 - 碳键中得到氧杂-π-烯丙基铑物种2，铑（I）烯醇化物。尽管通过质子溶剂的质子分解通常释放产物，但是烯醇化物通过添加的亲电子试剂进行金属转移和/或捕获的多米诺过程也是可能的。

（2）

有机铑物种的质子分解，导致亲核试剂的净原脱硼作用，可与烯烃的迁移插入竞争。为了克服这个问题，通常使用过量的有机硼试剂。

可用于合理化观察到的这些反应的立体选择性的广义立体化学模型将烯烃和芳基配体附近的空间分成四个象限（方程式3）。^[4]手性二齿配体与铑的结合导致对角排列的高和低空间位阻区域。芳基配体占据较高空间位阻的区域，参与插入的铑 - 碳键平行于烯烃。在不饱和羰基化合物的有利结合模式中，其羰基进入低空间位阻的区域。

（3）

范围和限制

含有不同类别的手性配体的各种铑催化剂在对映选择性1,4-加成中是有效的。该反应的最早实例使用手性双膦如（R）-BINAP L1 ^[5]，但也可使用单取代磷配体如L2。在发现诸如[Rh（cod）Cl] ₂和[Rh（cod）₂ ] PF _6的络合物是有效的催化剂之后，开发了诸如L3的手性二烯用于对映选择性添加。还开发了各种含有磷，硫和烯烃供体的双齿混合供体配体的各种组合（见L4 -L7如下）。

（4）

硼酸是在铑催化的1,4-加成中使用的最常见的有机硼试剂，因为它们具有商业可获得性，快速的金属转移反应，以及对热，湿气和氧气的稳定性。然而，在这些反应中可以使用许多其他种类的有机硼试剂（方程式5）。

（5）

以下实施例说明了这些反应中缺电子烯烃的一般范围。不饱和酮是最常见的底物，当测试新的手性配体时，2-环己烯酮通常用作模型底物（方程式6）。^[5]虽然如由于竞争1,2-加成底物，方法已被用于选择性1,4-加成这类基板的开发，以及不饱和醛可以是有问题的。^[6]

（6）

α，β-不饱和酯通常在铑催化的共轭加成反应中表现良好。例如，β-（杂）芳基 - 取代的酯在1,4-芳基化后得到含有二芳基甲基立体中心的产物（方程式7）。^[7]这种结构基序可以在许多生物活性药物和天然产物中找到。

（7）

含有氨基的α，β-不饱和酯在1,4-加成和酯水解后转化为氨基酸。例如，脱氢丙氨酸的衍生物在杂芳基三氟硼酸盐存在下进行1,4-加成，得到α-氨基酸酯（方程式8）。^[8]

（8）

除烯基膦酸盐外，芳基三氟硼酸盐也是有效的亲核试剂。在方程式中所示的示例中。如图9所示，其使用DIFLUORPHOS配体，该产物是α-氨基酸的磷类似物。^[9]

（9）

类似地，烯基砜在有机硼试剂和铑（I）催化剂（方程10）存在下进行1,4-加成。^[10]通过除了2-pyridylsulfones其它可以参与竞争反应的磺酰基活化的烯烃，电影涉及arylrhodation取代，接着消除磺酰基。^[11]

（10）

由于杂芳基的吸电子效应，烯基氮杂芳烃含有缺电子的β-碳。这些底物在芳基硼酸和含有手性二烯配体的铑催化剂（方程式11）存在下进行对映选择性1,4-加成。^[12]

（11）

用吸电子基团取代的苯类似地可以将烯烃活化为1,4-加成。例如，在手性二烯配体存在下，链烯基-4-硝基苯与苯基硼酸反应，以良好的收率和对映选择性产生芳基化产物（方程12）。^[13]

（12）

Carborhodation产生可以设想为烯醇铑的中间体，表明在α-碳上可能具有进一步的亲核反应性。涉及碳化，随后将α-碳偶联到亲电子试剂上的多米诺反应是合乎需要的，因为它们导致分子复杂性的快速增加。例如，在对映体选择性地将9-芳基-9-BBN试剂加成到2-环己烯酮中后，转移成锂，然后用烯丙基溴处理，得到邻位双官能化产物，产率高，对映体和非对映选择性高（方程式13） 。^[14]许多其他类型的多米诺骨牌反应在与亲电子试剂反应之前不需要转移金属。

（13）

合成应用

将芳基硼酸对α，β-不饱和内酰胺的对映选择性1,4-加成用作合成（R）-baclofen（一种抗痉挛药物）的关键步骤（方程14）。^[15]

（14）

烯炔硼试剂也已在这些反应中作为亲核基质开发。例如，抗惊厥药物Lyrica（普瑞巴林）是通过对映选择性铑催化的链烯基三氟硼酸钾加成到不饱和内酰胺中制备的（方程式15）。^[16]

（15）

与其他方法的比较

芳烃或烯烃与缺电子烯烃的共轭添加物可以使用其他金属作为催化剂或其他有机金属亲核试剂。通常，亲核试剂的反应性随结合金属的电感性而增加。例如，有机铝试剂比有机硼试剂对空间位阻不饱和酮的反应性高得多（方程16）。^[17]

（16）

使用Schwartz试剂对末端炔烃进行氢化锆化可方便地获得链烯基锆试剂，其在与不饱和酮的铑催化的1,4-加成反应中是有效的（方程式17）。^[18]

（17）

除了芳基 - ，杂芳基 - 或链烯基金属试剂之外的亲核试剂通常在铑催化剂存在下不能与缺电子烯烃有效反应。例如，烷基铑物种的β-氢化物消除通常排除在这些反应中使用烷基硼试剂。然而，基于铜（I）的络合物可用于催化这些反应，因为烷基铜（I）物质不经历β-氢化物消除（方程式18）。^[19]铜（I）配合物是由此铑（I）对映选择性在1,4-加成反应的复合物的互补性。

（18）

实验条件和程序

典型条件

铑催化的有机硼试剂的1,4-加成通常需要非常少的预防措施，原因有两个：大多数有机硼试剂表现出高的空气和水分稳定性，并且这些反应中的许多实际上使用含水碱以产生活性的氢氧化铑（I）催化剂。醚溶剂通常与质子共溶剂一起使用，该质子助溶剂质子化加成时产生的铑烯醇化物。

示例程序^[20]

（19）

用Ar冲洗20mL Schlenk烧瓶并加入（R）-MeO-F ₁₂ -BIPHEP（400mg，0.501mmol），[Rh（C ₂ H ₄）₂ Cl] ₂（97mg，0.25mmol），和脱氧甲苯（0.1mL）。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后在真空下除去溶剂。向Schlenk烧瓶中加入NaHCO ₃（6.72g，80.0mmol），苯基硼酸（36.6g，300mmol），2-环己烯-1-酮（19.4mL，200mmol），脱氧甲苯（30mL），并脱氧。 H ₂ O（20mL）。然后将所得混合物在100℃下搅拌24小时，然后在饱和NaHCO ₃水溶液中搅拌解决方案被添加。将所得混合物用EtOAc萃取（3次）。用MgSO ₄干燥有机层，抽滤，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（己烷/ EtOAc，5：1）纯化残余物，得到产物（27.9g，80％），为无色油状物：t _R（次要）20.0min（1％），t _R（主要） ）21.3分钟（99％）（Chiralcel OD-H，己烷/ i -PrOH，100：1,7.3mL / min）; [α] ^23.5 _D +19.98（c 1.0，CHCl ₃）; FTIR（neat）3061,3028,2937,2866,1713,1603,1497,1452,1421,1344,1315,1250,1223,1030,756,700和538cm ^-1 ; ¹1 H NMR（300MHz，CDCl ₃）δ7.36-7.31（m，2H），7.25-7.20（m，3H），3.06-2.96（m，1H），2.63-2.32（m，4H），2.19-2.07（m，2H），1.92-1.74（m，2H）; ¹³ C NMR（75MHz，CDCl ₃）δ211.0,144.2,128.6,126.6,126.4,48.8,44.6,41.1,32.7,25.4。