在Krapcho dealkoxycarbonylation反应涉及烷氧基羰基的由碳带有一个或多个吸电子基团的损失。质子或其他亲电子试剂取代了底物中的烷氧基羰基。

介绍

在α位带有吸电子基团的活化酯是各种反应的有用底物，包括烷基化，亲电子羟基化和胺化，以及共轭加成反应。一旦酯在合成过程中达到其目的，通常需要用氢取代酯基。Krapcho脱烷氧基羰基化反应（方程式1）是在单罐中实现该转化的最流行的方法（即，没有分离羧酸中间体）。

（1）

将活化的酯在极性非质子溶剂中与少量水和/或无机盐一起加热。稳定的阴离子中间体与二氧化碳和醇（当使用水时）或烷基卤化物或拟卤化物（当使用无机盐和水时）一起形成。阴离子中间体的质子化产生最终产物，其中氢已经取代烷氧基羰基。或者，用亲电试剂捕获导致在产物中形成新的碳 - 亲电子键。通常，孪生二酯仅失去一个酯基，尽管在延长的温度和反应时间下可能发生转化为羧酸和第二个脱羧事件。非对映选择性反应通常产生更稳定的非对映异构体; 然而，在环状底物中存在分子内酸可以促进非对映选择性质子化。活化基团Y的范围包括醛，酮，羧酸衍生物，硝基，磷酰基和磺酰基。

机制与立体化学

流行机制

在没有添加无机盐的情况下，已经提出了两种Krapcho脱烷氧基羰基化反应的机理。当酯的烷基不能支持正电荷时，似乎首先发生水催化的亲核攻击（B _AC 2，氢氧化物的正式攻击），然后消除醇。然后进行脱羧，得到阴离子中间体，将其用水质子化，得到脱烷氧基羰基化产物（方程式2）。^[2]

当烷基可以支持正电荷（例如，R ³ =苄基或叔丁基）时，可能发生S _N 1型机理，包括烷基的解离，然后脱羧，得到相同的阴离子中间体。^[3]

（2）

作为第一步（B _AC 2裂解），无机盐如氯化锂和氰化钠促进了在烷基碳上涉及亲核取代的S _N 2型机理。可以以亲核取代的协同方式发生的脱羧产生阴离子中间体，随后质子化以提供最终产物（方程式3）。^[2]

（3）

在热解温度下，带有至少一个α-氢的酯通过消除形成乙烯酮。^[4]因此人们可能怀疑ketenes可能参与Krapcho反应的机制; 但是，没有找到关于乙烯酮参与该机制的其他证据。

立体化学

含有一个或多个立体中心的活化酯在脱烷氧基羰基化后可产生非对映异构体。在低温和短反应时间，有利的异构体衍生自在阴离子中间体的受阻较小的面上的动力学控制的质子化。在高温和长反应时间下，主要产物是更稳定的非对映异构体，因为质子化产物与阴离子中间体（产物的共轭碱）平衡。例如，在含有酯的取代基β的环状体系中，反式异构体通常优于顺式异构体（特别是在高温和长反应时间）。一个有趣的例外涉及含有酯基的刚性酸β的底物：阴离子中间体的分子内质子化在与酸相同的面上发生，得到单一的非对映异构体。^[5]在Eq。在下面的图4中，标记顺式和反式是指酯基和芳基的相对位置。通常，预测特定反应是否将以动力学或热力学控制进行是困难的。

（4）

Krapcho脱烷氧基羰基化已用于许多反应中以确定前体中α-碳的对映体纯度。一个例子如公式1所示。4A。^[6]

（4a）的

基质中的立体异构α-碳的差向异构化可能是Krapcho反应的重要问题，特别是当基质是一对差向异构体的稳定性较低时。^[7]例如，方程式中的反应。发生完全转化为含有反式苯环的异构体。据推测，差向异构化是通过在反应过程中形成的底物和阴离子中间体之间的质子转移发生的。

（5）

范围和限制

Krapcho烷氧基羰基化反应最通常在甲酯或乙酯上进行。尽管对亲核试剂敏感的一些官能团可能在盐存在下发生反应，但反应范围相当广泛。在α-未取代的偕二酯的反应中，盐通常是不必要的，但在α-单取代二酯的反应中通常是重要的。添加的无机盐在α，α-二取代的孪生二酯的反应中是必不可少的。该反应的范围扩展到在α位具有除酯以外的吸电子基团的活化酯。

α-单取代的丙二酸酯可以通过亲核取代制备（方程式6）。^[8]虽然此类衬底的最dealkoxycarbonylations需要增加无机盐，所述离去基团的共轭碱可以作为原位dealkoxycarbonylation的启动子。

（6）

α，α-二取代丙二酸酯可以由烷基卤化物或烯丙基体系（式7），^[9]制备，或者通过Mitsunobu反应由醇制备。当反应在高温下进行时，可能发生两个酯基的损失。^[10]

（7）

环状孪生二酯是Krapcho脱烷氧基羰基化的优异底物（方程式8）。^[11]无机盐必须用于这类底物的反应。

（8）

Krapcho脱烷氧基羰基化是一种从β-酮酯制备无环酮的通用方法（方程9）。^[12]这些基板通常通过简单的β酮酯的烷基化或通过Claisen缩合来制备。

（9）

环状β-酮酯也是反应的优异底物。在方程式中的示例中。如图10所示，脱烷氧基羰基化得到α-酮内酰胺。^[13]

（10）

在其它活化酯中，α-氰基酯是脱烷氧基羰基化的有用底物。含有嵌入的离子盐（如卤化铵）的基质不需要添加无机盐进行脱烷氧基羰基化（方程式11）。^[14]

（11）

乙烯基二酯也适合脱烷氧基羰基化（方程式12）。^[15]共轭烯醇化物的质子化位点在最常见的反应条件下进行热力学控制。

（12）

脱羧后产生的烯醇化中间体可以被亲电子试剂例如烷基卤捕获，尽管捕获反应并不总是成功的。在某些情况下，使用无机盐的反应的亲电子副产物的烷基化可能是一个重要问题（方程13）。^[16]

（13）

已经使用微波辐射（Mw）进行了许多Krapcho脱烷氧基羰基化。方程式中显示的示例 图18a是传统热程序失败的罕见示例。^[17]

（14）

合成应用

该酯是通用的官能团，脱烷基羰基化使人们能够在合成过程中使用酯作为“掩蔽的”氢原子。一旦酯用于其合成目的，可以使用Krapcho反应将其除去。许多合成已经利用了这个想法，包括方程式中所示的（ - ） - silphiperfol-6-ene的合成。15以下。脱烷氧基羰基化产生非对映异构体4和5的混合物，将其平衡并带到靶上。^[18]

（15）

合成lyconidin A的一种途径使用脱烷氧基羰基化 - 环化反应作为建立靶分子的内酰胺环的关键步骤。从相同的合成中间体，氢化然后脱烷氧基羰基化得到略低的收率的雷公藤素B（方程16）。^[19]

（16）

与其他方法的比较

除了Krapcho反应之外，已知许多方法用于活化酯的脱烷氧基羰基化。虽然其中许多产品的产量与Krapcho反应相当，但很少有竞争对手的操作简单性和适用范围。例如，钯催化的反应如式（1）所示。17限于烯丙基酯。^[20]

（17）

胺碱已被用于脱烷氧基羰基化，并且所提出的该反应机理类似于Krapcho反应的机理（方程式18）。^[21] 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）是最常用的碱，尽管在这种情况下也使用1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯（DBU）。在下面的实施例中，不发生桥头酯基团的脱羧。

（18）

吡啶和碘化锂在高温下完成酯转化为羧酸。当酯在α位用吸电子基团活化时，在这些反应条件下自发地发生脱羧作用。该反应最常用于β-酮酯; 孪生二酯的反应（方程式19）不太常见。^[22]

（19）

在80-100℃的温度下，通过4-氨基苯硫酚和催化量的碳酸铯在DMF中的作用使活化的酯脱烷氧基羰基化。^[23]迄今为止，该程序尚未广泛使用。示例性示例在等式1中示出。20。

（20）

实验条件和程序

典型条件

Krapcho脱烷氧基羰基化反应使用极性溶剂，最常见的是二甲基亚砜（DMSO），二甲基甲酰胺（DMF）和N - 甲基吡咯烷酮（NMP）。六甲基磷酰胺（HMPA）也已用作反应的溶剂。使用的盐必须包括温和的亲核阴离子。通常使用碱金属卤化物，氰化物和乙酸盐。反应通常在装有磁力搅拌棒，冷凝器和气体鼓泡器的烧瓶中进行，以排出反应过程中形成的二氧化碳和其它挥发物。注意，由于通过与氢氧化物反应消耗一些气体，二氧化碳的释放不是定量的。对于使用无机盐的反应，推荐使用惰性气氛（氮气或氩气），因为可能发生中间体烯醇化物的氧化。

示例程序

（21）

用DMSO和LiCl对α-单取代的丙二酸二乙酯进行脱烷氧基羰基化。^[24]向二乙基2-中的溶液（3A 小号，4 小号，6α - [R）-6-（三苯甲氧基甲基）-2,2-二甲基甲基-4,6a-二氢3A ħ环戊二烯并[ d ] [1,3向二恶英-4-基）丙二酸酯（7.5g，13.4mmol）的DMSO（50mL）溶液中加入LiCl（1.67g，39.4mmol）和H ₂ O（2滴）。将混合物在175℃下加热3小时，冷却，加入H ₂ O（50mL）。用乙酸乙酯（2×200mL）萃取混合物。萃取物用盐水洗涤，经MgSO ₄干燥，并在减压下浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用己烷/ EtOAc（9：1）作为洗脱剂，得到所示产物（5.7g，86％），为白色固体，熔点119℃; [α] ²⁵ _D = -58°（c = 1，CHCl ₃）; ¹ H NMR（500MHz，CDCl ₃）δ7.46（m，6H），7.30-7.20（m，9H），5.86（s，1H），5.01（d，J = 5.5Hz，1H），4.48（d， J = 5.5赫兹，1H），4.15（q，2H），3.83（d，J = 14.5赫兹，1H），3.65（d，J = 14.5赫兹，1H），3.18（T，J = 6赫兹，1H） ，2.40（dd，J = 2.0,7.5Hz，2H），1.36（s，3H），1.31（s，3H），1.26（t，J = 7Hz，3H）; ¹³ C NMR（125MHz，CDCl ₃）δ171.9，144.0，142.7，128.6，128.2，127.8，127.0，110.6，86.9，84.5，83.7，61.4，60.6，47.3，38.0，27.6，26.1，14.2; HRMS-ESI（m / z）（M + H）+计算值。C ₃₂ H ₃₄ O ₅：499.2484。发现，499.2478。

（22）

微波辐射对六元环状偕二甲酯的脱烷氧基羰基化反应。^[25]将 6-氧代-7,8-二氢吡啶并[1,2- a ]吲哚-9,9（6H） - 二羧酸二甲酯（84mg，0.28mmol）溶于微波小瓶中的DMF（3mL）中（2-5毫升）。加入LiCl（约2mg）和水（1滴），将密封的小瓶在微波炉中在180℃下照射10分钟。将冷却的混合物用乙醚稀释，用水，盐水洗涤，并干燥（MgSO ₄）。真空除去溶剂，残留物经快速色谱纯化（10-40％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱），得到所示产物（44mg，65％），为橙色油状物。R _f = 0.65（50％乙酸乙酯/己烷）;¹ H NMR（600MHz，CDCl ₃）δ8.41（d，J = 8.4Hz，1H），7.45（d，J = 8.4Hz，1H），7.27（dd，J = 8.4,7.8Hz，1H），7.22 （dd，J = 8.4,7.8Hz，1H），6.48（s，1H），4.03（t，J = 6.0Hz，1H），3.73（s，3H），2.93-2.98（m，1H），2.36- 2.41（m，1H），2.24-2.29（m，1H）; ¹³ C NMR（100MHz，CDCl ₃）δ171.3,168.3,135.0,134.1,129.2,124.8,124.1,120.2,116.5,107.2,52.6,39.8,31.8,24.1; HRMS计算。C ₁₄ H ₁₃ NO ₃ 243.0895。发现，243.0885。