摘要：用DDQ在含有少量水的二氯甲烷中于室温下很容易地除去用于羟基官能团的保护基团4-甲氧基苄基（MPM）。 在这些中性条件下，其他几种保护和官能团保持不变。3,4-二甲氧基苄基（DMPM）基团比具有DDQ的MPM基团更具反应性。通过在雷尼镍上的催化氢化除去苄基（Bn）保护基团。 还提供了DMPM，MPM和Bn基团的选择性去保护。

在复合天然产物（例如聚酮化合物衍生的大环内酯和聚醚抗生素）的多步合成中，为每种羟基官能团选择最合适的保护基是非常重要的，并且有时是保持成功的关键。虽然已经有许多羟基官能团的保护基团可用，但仍需要开发具有新选择性的简单和通用的保护基团，因为除苄基外，常用的保护基本身通常对酸敏感。

在我们关于从一些典型的大环内酯类和聚醚类抗生素的葡萄糖合成的研究的过程中，我们最近证明了一种新的脱保护方法，用于在中性条件下由DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌）氧化组成的羟基官能团的MPM（4-甲氧基苄基）保护基团'和一些扩展。在本文中，我们不仅描述了一些代表性化合物中MPM的脱保护和更容易除去的DMPM（3,4-二甲氧基苄基）保护基团，而且还描述了三种苄基型保护基团，MPM，DMPM和Bn（苄基）的选择性。

通过DDQ氧化脱保护MPM基团

DDQ的苄基氧化已被充分研究，特别是在给电子酚和吲哚系列中。反应通过在电子给予芳环和电子接受DDQ之间的电荷转移（CT）络合物的初始形成然后进行苄基脱氢而进行。。 因此，当在水存在下用DDQ处理MPM醚（1）时，预期会发生氧化，得到如方案I中所示的醇（2）和茴香醛（3）。这意味着MPM保护是在温和的DDQ氧化条件下除去。

方案1

在室温下用等摩尔量的DDQ在甲醇中常规处理苯乙基MPM醚（4）导致初始形成CT复合物的棕绿色溶液，然后颜色缓慢褪色成浅棕黄色。从反应混合物中以极好的收率（分别为86％和87％）分离出苯乙醇（5）和3，但完成反应所需的时间为24小时。类似地，在90℃的四氢呋喃水溶液中，反应也有效地进行，但非常缓慢。然而，向甲醇溶液中加入二氯甲烷加速了反应，“并且随着二氯甲烷的比例增加，反应速率增加。 CT复合物的深绿色在含有少量水（1/18）代替甲醇的二氯甲烷中非常快速地褪色至无色，并且反应仅在40分钟内完成。该溶剂体系具有额外的优点，即随着反应的进行，从溶液中沉淀出弱酸性DDQH（2,3-二氯-5,6-二氰基氢醌），因为DDQH几乎不溶于二氯甲烷和水，因此反应介质几乎保持不变通过反应中性。在带有酸敏感官能团和保护基团的底物的情况下，这有时非常重要。化学计量的DDQ足以进行这种氧化，但10％过量的DDQ导致反应时间减少到一半。

为了检查常见功能和保护基团对DDQ氧化的行为，选择化合物6,8,10,12,14,16和18。含有烯丙基双键（6）的MPM醚容易得到香叶醇（7）。易于衍生自D-葡萄糖的化合物8与两个酸敏感的异亚丙基基团也以极好的产率得到相应的醇（9），但需要相当长的DDQ处理，这导致一个异亚丙基的轻微损失（在TLC上可检测到）。通过使用1.5当量的DDQ除去该缺陷。类似地，另一种异亚丙基化合物（10）得到二乙酰基葡萄糖（1升）。其他含有环氧化物（12），酮（14），不饱和（16），苯甲酰基和甲苯磺酰基（18）的D-葡萄糖衍生化合物给出了良好的结果（表格1）。在DDQ氧化条件下，羟基官能团的常见保护基团也未得到保护，例如含有苄基（20），甲氧基甲基（22），苄氧基甲基（24），乙酰基（26）和叔丁基二甲基甲硅烷基的MPM醚的脱保护（28）（表格1）。化合物30是12-元大环内酯，甲萘内酯的合成中间体9在二氯甲烷-水的通常条件下，同时发生异丙基保护的丧失，不产生预期的产物（31）。通过加入异丙醇可以避免这种副反应。当用DDQ在二氯甲烷-异丙醇-水（20：1：1）中氧化30时，仅分离出31。

方案2

在这些条件下，苄基醚几乎不与DDQ反应，如20的氧化所示，实际上，在用1.5当量的DDQ处理2.5小时后，92％的72被回收。分别在盐霉素（聚醚）“和泰乐菌素（16-元大环内酯）”的合成中间体32和34的DDQ氧化提供了在苄基存在下MPM基团的选择性去保护的良好实例。化合物32在通常条件下以定量产率得到33，并且在异丙醇存在下34得到35，产率为97％（表1）。

表1

方案3

通过DDQ氧化脱保护DMPM基团

因为藜芦醚具有较低的氧化电位（E1/2，=1.45 V）12并且比苯甲醚（E1/2=1.78 V）对CT复合物形成更具反应性，“DMPM组有望提供更容易去除的保护作用。” 尽管在简单化合物如36和4之间仅观察到小的反应性差异，但相当受阻的DMPM化合物（37）显然比相应的MPM化合物（10）更具反应性，并且反应时间减少到三分之一。在38带有Bn保护基团的情况下，仅DMPM基团的脱保护迅速发生，得到39，产率为85％。

方案4

在具有MPM和DMPM保护基团的三种化合物的DDQ处理中检查了在MPM基团存在下DMPM基团的选择性去保护。 当用MPM和DMPM基团保护两种伯醇的40在5℃下用1.2当量的DDQ处理时，除去DMPM基团，得到41，选择性大于92％。 具有两个保护的仲醇的化合物43也得到类似的结果，得到44，选择性为95％。 在具有MPM保护的伯醇和DMPM保护的仲醇的46的情况下，仅去除DMPM保护基团，以高收率得到47.含有MP（4-甲氧基苯基）亚甲基缩醛的化合物48也主要仅使49DMPM基团脱保护（表1）。 这种选择性脱保护成功应用于从D-葡萄糖全合成太乐内酯的最后阶段将很快报道。

方案5

在MPM和DMPM基团存在下苄基的选择性氢解

如在20,32,34,40的氧化中所示，在苄基存在下选择性地除去MPM和/或DMPM基团。相反，接下来检查在MPM和/或DMPM基团存在下选择性去除苄基。通过催化氢化或液氨中的碱金属的还原裂解最常用于苄基的脱保护。然而，在用氧化铝催化剂上的铂和铑催化还原，或在液氨钠中催化还原没有观察到选择性。用钯炭催化还原得到更好的结果。当51在10％ 钯炭存在下氢化时，分离出脱苄基醇（52）作为主要产物，但同时除去MPM保护基，得到相当大量的二醇（53）。在类似条件下，含有Bn，MPM和DMPM的46得到4种产物（54-57）。产物分布清楚地表明反应性顺序为Bn，MPM和DMPM。尽管由于选择性差，这种催化还原仍然不能用于实际目的，但结果促使人们寻找更实用的催化剂，最后发现雷尼镍具有优异的结果。

当34在室温下在乙醇中用W-2雷尼镍氢化时，发生完全选择性除去Bn保护，得到58，产率高，尽管完成反应需要24小时。 类似地，59只得到60％，产率为85％，但即使在24小时后，12％的原料（59）也被回收（净产率为60：96％）。

方案6

通过使用大量更具反应性的W-4雷尼镍催化剂，显着加速了该催化氢解。当51在W-4雷尼镍上氢化时，52％被分离出90％，在2小时内作为唯一产物得到产率。在46的情况下，氢解进行得更快，得到54高收率（88％）。但是，即使在40分钟后，同时也可以同时获得苄基和MPM基团脱保护的少量（4％）55。含有DMP（3,4-二甲氧基苯基）亚甲基缩醛基的化合物61再次仅以定量收率得到脱苄基醇（62）。类似地，63和65分别仅得到64和66，产率极高。 相对于大量W-4雷尼镍相对长时间的太乐内酯中间体（34）的氢化导致双键的同时还原，主要得到预期的产物（67），但也获得了相当大量的异构体（68）。不含可还原双键的沙利霉素中间体（32）以接近定量的产率得到相应的直链苄基醇（69）。最后，在含有双键的70的情况下，仅发生脱苄基化，得到71，产率高，尽管需要两天才能完成W-2雷尼镍的反应（表2）。

表2

方案7

方案8

实验部分

M.ps在Yamato MP-I微型m.p.装置上测量并且未经校正。在JEOL JNM FX-100，JEOL JNM FX-200或JEOL JNM GX-270仪器上记录1H-NMR光谱。在JEOL JMS D-300或JEOL JMS-01 GS光谱仪上拍摄低分辨率和高分辨率质谱。

MPM和DMPM醚的一般制备

在氩气存在下，向搅拌在DMF或DMSO悬浮液中的NaH（1.0-2.0当量）中滴加THF的醇溶液，然后滴加（在30分钟后）MPM（4-甲氧基苄基）或DMPM（3,4-二甲氧基苄基）氯化物（ 在THF中的1.0-2.0当量）。 在反应完成后（30分钟过夜），将混合物倒入冰水（或如果需要，用冰饱和氯化铵溶液注意避免强碱）并用乙醚萃取。 萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并用浓缩色谱进行色谱分离，得到MPM或DMPM醚，定量收率85％。 典型的示例如下所示。

苄基2（s）-（2（R）-[1（s）-（4-甲氧基苄氧基-甲基乙基）] -3（s）-甲基-6（R） -四氢吡喃基]丁基醚32至搅拌的NaH悬浮液 在氩气中将（26mg，1.09mmol）的DMSO（1ml）溶液滴加到33（250mg，0.78mmol）的THF溶液（3ml）中。室温下45分钟后，加入MPM氯化物（158mg，1.0mmol），继续搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH4Cl4水溶液中，然后用乙醚萃取。萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到油状物，将其用短硅胶柱进行色谱分离用甲酸乙酯-正己烷（1:11）洗脱，得到无色油状物32（296mg，86％）。1H-NMR（CDCl3）δ0.87（3H，t，J = 8Hz）， 0.89（3H，d，J = 7Hz），0.96（3H，d，j = 7Hz），1.23-2.17（9H，m），3.29-3.45（2H，m），3.49-3.57（3H，m），3.77（3H.s），3.78-3.83（1H，m），4.31（1H，d，j = 11.5Hz），4.38（1H，d，j = 11.5Hz），4.41（1H，d，j = 12Hz），4.48（1H，d，j = 12Hz），6.84（2H，d，J = 8.5Hz），7.21（2H，d，J = 8.5Hz），7.31（5H.s）; MS m / z349（M + -9l，3％），319（2.5），304（1.1），121（100），91（57.5）。 精确MS：实测，349.2379; 计算值C21H33O4349.2381。

DDQ氧化法对MPM和DMPM基团进行脱保护的一般步骤

在室温或5℃下，搅拌下向含有少量水（1/18-1/20的CH2Cl2）的MPM或DMPM醚的CH2Cl2溶液中加入DDQ（1.0-1.5当量）。 反应完成后，加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取混合物。萃取物用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，并用MgSO4或NaSO4干燥。 蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上色谱分离，得到脱保护的醇和茴香醛或藜芦醛（表1）。下面给出一个典型的例子。

5,6-脱氢-1,2-氧-异亚丙基-α-D-葡糖二糖13.搅拌下向含有CH2Cl2（2.9ml）和水（0.17ml）的12（92mg，0.286mmol）溶液中室温下加入DDQ（97mg，0.427mmol）。通过2.5小时的倾泻法除去DDQH沉淀，并用少量CH2Cl2洗涤。 然后将合并的CH2Cl2溶液用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。 在真空中蒸发溶剂，得到油状物，将其在硅胶柱上色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯（1：1）作为洗脱剂，得到无色固体13（48.3mg，84％）：m.p. 130-131。（溶剂油）; 1H-NMR（CDCl3）6 1.32（3H，s），1.48（3H，s），2.84-3.09（3H.m），3.38-3.50（1H，m），4.02-4.15（1H，m）， 4.26（1H，brs），4.52（1H，d，J = 4Hz）.5.99（1H，d，J = 4Hz; MSm /z 187（M+-15），59（base），43.（实测： C，53.45; H，7.00.计算值C9H14O4：C，53.46; H，6.98％.）

用钯-碳催化剂催化氢化46。 将46（27.6mg）的甲酸乙酯（2ml）溶液在常压常温下用10％Pd-C（10mg）氢化5小时。 除去催化剂后，蒸发溶剂得到油状物，将其在制备型薄层色谱上用甲酸乙酯分离，得到SQ（18％），55（3％），56（7％）和57（42％）。

（3S，4R）-4-（3,4-二甲氧基苯乙氧基）-3-（4-甲氧基苄氧基甲基）己-1-醇54. 1 H-NMR（CDCl3）δ0.93（3H，t，J = 7Hz），1.26-1.80（4H，m ），1.98-2.25（1H，m ），2.62（1H，brs），3.39（1H，dd，J = 2.9Hz），3.48（1H，dd，J = 2.9Hz），3.65（2H，t，J = 6Hz），3.80(3H,s);3.87(6H,s),3.38-4.05(1H,m),4.43(2H,s),4.46(2H,s),6.77-6.90(3H,m),6.87(2H,d,J= 9Hz),7.24(2H,d.J=9Hz); MSm / z418（M+-1.7％），297（7.8），167（100），151（60），137（35），121（52）. 实测值：418.2373;计算值C24H34O6：418.2357.

（3S，4R）-4-（3,4-二甲氧基苯乙氧基）-3-羟基 -甲基）己-1-醇55.无色油：1 H-NMR（CDCl3）δ0.87（3H，t，J = 7.5Hz），1.10-1.77（7H，m），3.30-3.47(1H，m），3.57-3.76(4H，m）,3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 4.33（2H，d，J = 10.5Hz），4.50（2H，J = 10.5Hz），6.78(3H,brs

); MSm / z298（M+，4.13％），167（56），151（100）.实测值：298.1757;计算值C16H26O5：298.1782.

（3S，4R）-3-（4-甲氧基苯乙氧基乙基）己烷-1,4-二醇 56.无色油：1 H-NMR（CDCl3）δ0.97（3H，t，J = 7Hz），1.23-2.10（7H，m），3.40-3.95(5H，m），3.81(3H,s), 4.43(2H,s), 6.88（2H，d，J = 9Hz）, 7.24（2H，d，J = 9Hz）.

（3S，4R）-3-羟基环己烷-1,4-二醇 57. 无色油：δ0.97（3H，t，J = 7Hz），1.42-2.30（8H，m），3.55-4.00(5H，m）.

雷尼镍催化剂上苄基氢解的一般步骤

在常压常温下，在大量W-2或W-4雷尼镍下氢化甲醇溶液中的苄基醚。反应完成后，过滤除去催化剂，将溶液浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，得到相应的脱苄基醇，收率高（表2）。 下面给出一个典型的例子。

3,6-二氢-3（S）-（2-羟基乙基）-6（S）-异丙氧基-2（R）-[2-（4-甲氧基苯甲酰基）-1S]-甲基乙基-5-甲基-2H-吡喃 58.在常压下，在34％甲醇溶液（10ml）中用雷尼镍W-2（0.4ml）氢化，温度为24小时。通过过滤除去催化剂后，将溶剂真空蒸发，得到油状物，将其在硅胶柱上进行色谱分离。用正己烷-甲酸乙酯（3：2）洗脱，得到58的无色油状物（86mg，93％）。1 H-NMR（CDCl3）δ0.92（3H，d，J = 7Hz），1.16（3H，d，J = 6Hz），1.19（3H，d，J = 6.5Hz），1.30-2.45（5H，m），1.69（3H，s），3.20 -4 .10（5H，m），3.80（3H，s），4.44（2H，q，J = 11Hz），4.87（1H，s），5.57（1H，s），6.86（2H，d，J = 9Hz），7.26（2H，d，J = 9Hz）; MSm / z320（M+-58.1.8％），275（1），259（2.1）,245（1.9），224（1），208（1），197（15），147（13） 121（100）.

这里描述的其他化合物的物理数据可从北海道大学获得。

原文标题：《ON THE SELECTIVITY OFDEPROTECIION OF BENZYL, MPM (4-METHOXYBENZYL) AND DMPM (3,4-DIMETHOXYBENZYL)PROTECTING GROUPS FOR HYDROXY FUNCTIONS》

原文出处：TetrahedronVol.42,3021-3028

涉及有机合成中羟基官能团的保护与脱保护

参考文献（略）