摘要：Wittig反应发现六十多年后，仍然是创造碳-碳双键的有力工具。即使对于高度官能化的分子，也可以实现大量的高产和立体选择性反应，证明Wittig反应是合成有机化学中有效且有吸引力的策略。本文将简要介绍和讨论该反应的原理，但重点将放在最近使用该反应合成杂环化合物的报道中。全面讨论其在天然产物全合成和合成中的应用。将呈现自然类似物。将重点介绍有趣的生物活性的重要有机分子。简短回顾的目的是通过在有机合成中提出这些新的应用并最终指导未来的研究人员，突出这一领域的进展。

关键词：维蒂希反应、天然化合物、氮杂环、氧杂环化合物

1.简介

六十多年前，Georg Wittig及其同事发表了第一个羰基烯化反应的例子，即环己酮转化为亚甲基环己烷（图1A）。该反应的发现及其重要性的认识，引导Wittig及其同事进行了多次实验，该方法作为生成连接两个分子或部分的烯烃官能团的一般且非常重要的合成工具而出现。几乎立即将其用于合成天然存在的分子，例如用于合成维生素D（图1B）。

图1

该反应迅速应用于维生素A的工业合成中（图1C）。今天，这种被称为Wittig反应的反应被认为是合成有机化学中的有力工具，但也被认为是天然产物的全合成，可以在该领域实现显着的发展。如今，天然产物的合成从简单的修改演变而来，证明了复杂和重要分子的结构。
  1997年是G.Wittig诞辰100周年，为了纪念Wittig反应在天然产物全合成中的最重要影响，他发表了一篇评论。由于该领域在有机合成中的重要性，本综述旨在揭示该反应在天然和天然类似杂环化合物全合成中的关键用途。

考虑到这篇简短回顾的目的是关于Wittig反应在天然和天然化合物杂环化合物合成中的新发展和最近应用的关键更新，机械考虑和反应立体化学等重要问题将无法解决。通过这种方式，我们假设了所发表作品参考文献中的一些捷径，为此我们将读者的注意力吸引到可填补空白的出版物上。
  原始的Wittig反应包括羰基化合物b（醛或酮）与鏻叶立德的组合，得到烯烃c并释放副产物氧化膦d（方案1）。其不应被视为共振形式（方案1）。然而，简单的修饰，例如新的催化系统，已有相关的Wittig反应的发展。

方案1

Wittig反应机制多年来引起了一些争议，但现在它已经确立.Wittig反应立体选择性是另一个有趣的争论点，我们可以提出一些有趣的论文来阐明它的重要性。最后，重要的是突出基质和叶立德的多样性，其他指出我们的评论范围，但它仍然是计划Wittig反应的关键方面。为此，可以找到几个有用的出版物，选择假装显示Wittig反应的巨大多功能性，但也帮助我们的读者规划他们的工作。

2.天然杂环化合物的全合成

次级代谢产物由于其重要的生物学功能而是非常重要的天然化合物，但也因为它们对植物的药理学性质负责。它们的结构可能简单或非常复杂，它们的全合成可能成为挑战，因为它们必须找到创造性的解决方案。有时会制定新的合成策略。

图2

Wittig反应，如Nicolaou等。被声称，是一种强有力的反应，其广泛应用于简单和复杂的天然产物的全合成，例如brevetoxinB 1，仅举一个例子（图2）。将以全面的方式呈现和讨论重要天然化合物的全合成的实例。应该强调的是，所讨论的例子是作者的选择;其他重要的天然支架也使用Wittig反应作为关键步骤，例如二烯胺，2H-氮丙啶，鞘脂，大环内酯和芘，但这些在本文中未讨论。

2.1 生物碱的全合成

据报道，生物碱是最重要的天然生物活性化合物之一。它们是天然化合物的异质组，主要存在于高等植物中，通常作为循环系统的一部分含有一个或两个氮原子。它们在针对病原体和动物的植物防御系统中起重要作用，但它们的应用不限于生物控制。它们还具有药理学，兽医学和医学意义，这使得这组化合物在制药工业中极为重要。在医学中使用的天然生物碱的众多实例负责连续寻找其他天然衍生物，但也用于其全合成的尝试。在这里，我们将证明这些努力提出了一些使用Wittig反应或相关反应的情况，但应该强调的是，分子内氮杂Wittig反应是获得生物碱类化合物的非常好的方法。

方案2

一种天然四环杂芳族生物碱，具有细胞毒性和抗血吸虫活性，这种生物碱的合成是几位研究人员的主题，实际上是在被认为是天然化合物之前完成的。第一次合成于1994年报道，总收率非常低（9％）。据人们所知，基于Wittig相关方法的第一次报道合成，aza-Wittig反应于1997年进行，整体收益率要好得多（19％）。从1997年到2011年，其他研究人员使用了涉及Wittig反应的方法;然而，产量总是低于30％，并且没有与Hostyn等人（88％）获得的涉及钯催化转化的产率相比较。精确地在2011年发表了一条涉及第一步中Wittig反应的途径，该途径允许合成neocryptolepine6，总产率为68％（方案2）。这个有趣且直接的三步序列使用靛红2（羰基组分）和（2-硝基苄基）三苯基溴化鏻3（内鎓前体）来获得3-（2-硝基亚苄基）二氢吲哚-2-酮4，这是关键步骤。开发的合成路线（方案5）。最后，在HCl存在下用Fe还原4，得到6H-吲哚并[2,3-b]喹诺酮5，产率77％，区域选择性甲基化得到新烟哌啶6（方案2）。

新霉素亚胺19的开发合成途径之一，2005年分离的（±）-二甲嘧啶类似物，由于其反复使用Wittig或Wittig型反应而引起了我们的注意。该方法包括18个步骤，得到新苯基亚胺19，总收率为10％（方案4）。在这些反应过程中，（-）-（S）-香茅醇12的伯醇被氧化成化合物13中的甲酰基（方案4）。随后与2-（三苯基亚正膦基）-丙醛14的Wittig反应以立体选择性的方式得到（E）- 异构体15.（E）-异构体15与3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯16的缩合反应得到化合物17的合成。产率95％。获得的量允许随后的步骤合成靶分子19.在腈衍生物18中获得新新霉素19的立体中心的正确构型，并且以下步骤没有改变它。在此重要的是强调Wittig反应负责衍生物15中的所有双键形成（方案4）。

方案3

方案4

方案5

我们在合成天然生物碱中不断寻找Wittig反应应用。这是一种天然存在的生物碱，属于普遍存在的吡咯里西啶生物碱家族，是从细菌菌株中分离出来的。这种类型的生物碱在其结构中具有吡咯烷模式，在次级代谢产物中广泛存在，但也具有重要的生物活性。因此，其合成的一种策略是将分子内Wittig反应作为关键步骤。将（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲醛21转化为（S）-吡咯烷A23，而不分离中间体（S）-1-[2-（三苯基亚膦基）乙酰基]吡咯烷-2-甲醛22（方案5）。向（S）-脯氨醇20中加入溴乙酰氯，然后氧化，得到关键中间体（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲醛21（方案5）。这种合成路线的一个缺点是使用苯作为溶剂，这是一种在将来的应用中应避免使用的剧毒溶剂。

吲哚里西定生物碱，同样是吡咯里西啶，是重要的次级代谢产物，并且由于已经证实的生物活性，例如淀粉葡萄糖苷酶抑制，全合成的兴趣绝对是由其生物活性驱动的，并且因为它与天然来源的分离，黄芪的叶子仅提供少量。合成尝试已经超过10年，并且最近的方法使用Wittig型反应以高产率选择性地获得顺式异构体2-丁烯基吡咯烷衍生物26。该异构体可以进行随后的分子内环化，得到（方案6）。

方案6

功能化的哌啶是天然产物合成中最普遍存在的杂环结构单元。鉴于此，开发了朝向有用的手性合成子顺式-2,6-二取代哌啶31的合成途径[41]，并用于合成天然信息素（+）-单胺33（方案7）。可以看出，两个关键步骤涉及Wittig反应，即α-不饱和-未-氨基酮30和烯酮32的合成。化合物30经历一系列转化，例如烯烃还原，分子内环状亚胺形成，立体选择性还原亚胺，最后保护游离哌啶NH和TBS脱保护，得到2-烷基-6-甲基哌啶31（方案7），它是合成生物碱的先进常用中间体。将其氧化成醛，然后用酮- 正膦进行HWE烯化，得到烯酮衍生物32，其在还原环化反应中进行一锅反应中的四次转化，得到目标吲哚利啶生物碱33的合成（方案7）。

方案7

在20世纪90年代末，报道了从树皮中分离出两种四氢喹啉生物碱:作者报告的名称被认为是“植物清单”数据库（http://www.theplantlist.org/）中的非法名称。由于该植物用于民间医学并且据称这些生物碱是负责任的代谢物，因此尝试使用几种策略进行全合成，这些策略在某些情况下具有良好的选择性。事实上，报道的最后一种合成方法具有良好的总产率和对映选择性，并且在制备前体，烯烃36（方案8）中使用Wittig反应。最后的反应步骤包括用Rh络合物还原中间体36，然后使用Pd（OAc）2进行分子内C-N偶联并裂解N-Boc基团，Wittig反应对于获得中间体36是必需的（方案8）。

方案8

另一种喹啉衍生物（方案9），一种从根中分离出来的化合物。完成全合成后十四年。作者强调，关键步骤是3-乙酰氧基喹诺酮38与甲基乙烯基醚39的对映选择性分子间[2+ 2]光环加成反应。但是，化合物40的选择性环丁烷环扩展，以获得γ-内酯及其随后的还原进入lactol41，也令人惊叹（方案9）。然而，这里我们关注的仅是允许合成靶分子42的最后一步，并涉及Wittig反应。假设乳醇41与各自的γ-羟基醛平衡，计划进行Wittig反应。然后执行并成功地给予具有所需绝对构型（3S，4R）的靶分子，即42（方案9）。42的总收率很小（17％），但Wittig反应良好（55％）。而且，它是一种选择性反应。

方案9

吲哚和呋喃并[2,3-b]吲哚骨架是天然产物结构中的重要基序，特别是在生物活性结构中[47]，因此开发针对这些结构的有效合成方法是重要的。Wittig反应可用于由（2-二酰氨基苄基）三苯基鏻盐[48]和3-（2-氨基苯基）-2-丙烯基三苯基溴化鏻[49]与酰化剂形成分子内吲哚。此外，它们还可用于合成（E）-和（Z）-1-[2-（烯丙氧基）乙烯基] -2-硝基苯衍生物，可用于获得呋喃并[2,3-b]吲哚衍生物。

我们关于合成涉及Wittig反应的生物碱的最后一个例子是45的合成（方案10）。这种类型的螺环羟吲哚生物碱可以在几种Uncariasp。中找到，其中许多用于传统医学。当然，由于螺环羟吲哚核，这些化合物的合成是一个挑战，但也存在于几个立体中心。在这里，虽然我们重视作者在合成甲酯44方面的努力，但我们要强调化合物43在Wittig反应中的成功使用，仅产生异构化的（Z）- 烯烃，得到更稳定的（E）-异构体44，酸性处理。最后，化合物44的氢化得到外消旋的45（方案10），其NMR谱与从其天然来源分离的化合物相同。

方案10

2.2  香豆素和色酮衍生物的合成

香豆素（2H-色烯-2-酮）是植物界普遍存在的氧杂环化合物。它是天然化合物中最有趣的家族之一，因为它们对其他杂环的合成具有多样性，并且由于它们具有多种重要的药理学和生物学活性，其中抗HIV和抗肿瘤可以强调。

新生霉素46（图3）是已知的抗生素，其抗肿瘤特性也被归因于并且首次从细菌链霉菌中分离。另一种具有香豆素类型部分的有趣天然化合物是（S）-47（图3），一种用于克里特岛美食的植物。显然，香豆素和香豆素类支架吸引研究人员开发出有效的合成途径，其中一些使用Wittig反应来构建香豆素核。

图3

从几种方法中，我们引起读者注意一个简单而有效的方法，它允许合成官能化的3-溴香豆素51（方案11）。该方法包括使用甲基（三苯基亚膦基）乙酸酯（溴化物中间体49原位形成）和容易获得的水杨醛48的一锅法合成。未分离Wittig反应产物50并且未研究其立体化学。

方案11

色酮（4H-苯并吡喃-4-酮）是另一类重要的含氧杂环化合物，由于它们的反应性，生物活性和自然发生而引起了人们的极大兴趣。许多天然和合成的色酮衍生物具有重要的生物活性（例如[62]），可用作制备药理学相关产品和新杂环系统的有价值的合成中间体（例如[63]）。

Wittig反应在色酮核合成中的应用是众所周知的，特别是在黄酮衍生物的合成中，黄酮衍生物是带有色酮支架的天然存在的化合物的非常重要的家族。虽然Wittig反应被认为是一种古老的方法，但它仍然是一个非常重要的选择，因为它易于应用，使用容易获得的试剂并以良好的产率得到所需的产物。例如，受保护的水杨酸52可以通过几个步骤在叶立德55中转化，包括与（三甲基甲硅烷基）亚甲基三苯基膦[Ph3P= CHSiMe3] 53反应。最后，这些叶立子通过分子内Wittig反应进行闭环，得到色素56良好至非常好的产量（55-80％）（方案12）。该方法涉及（三甲基甲硅烷基）亚甲基三苯基膦53与52的酰化反应，得到鏻盐54.三甲基甲硅烷基从碳迁移到氧原子，然后挤出甲硅烷基，得到酰基膦55随后，酰基膦55通过与酯羰基的分子内Wittig反应进行闭环。该方法提供了所需的色酮56，并且还用于黄酮衍生物的合成。应该强调的是，由于芳基中存在邻位或间位取代，反应在Wittig环化期间呈现一些空间效应，反应产率较低且反应时间较长。

方案12

2.3 萜烯的合成

萜烯是自然界中广泛存在的次级代谢产物（植物，海洋生物以及真菌），并且在工业中呈现出有趣的应用。Wittig反应在萜烯合成中的应用的唤醒是通过工业研究和由于它们对合成的兴趣而完成的。维生素A和后来扩展到其他类胡萝卜素。大约在这个时间开发了第一个Wittig反应变体，主要包括使用二烷基膦酸酯作为阴离子稳定基团来取代三苯基鏻盐部分，以及β-胡萝卜素的工业合成。

两种二萜，分别来自软珊瑚和海笔八角榕，全合成，由于其挑战结构，但主要是由于其有趣的生物学特性。事实上，它们在体外表现出针对多种癌细胞系的细胞毒活性;然而，它们以少量存在，其使用不具有经济效益。这两种海洋代谢物的合成。首先用（R）-苄基缩水甘油醚制备的醇57开始。67以15个步骤制备，而在硬化素A66合成中使用16个步骤（方案13）。从方案13中可以看出，Wittig反应是几个步骤中的关键反应。第一步涉及接下来的四种将醇57氧化成相应的醛58步骤涉及使用不同叶立德的Wittig反应。该反应顺序允许合成化合物62（方案13）。同时裂解化合物62的烯醇醚和TBS保护基团，然后氢化双键C15= C16，产生酮63.再次，在酮63的C11的Wittig烯化反应得到化合物64.随后的Dess-次级3-羟基的马丁氧化使酮65合成，这是二萜合成中的关键中间体（方案13）。

方案13

一种在日本用于治疗多种疾病的药用植物。在其他化合物中，精油中提供的立体异构单萜类化合物是73和77。这些天然单萜类化合物在特殊的2,8-二氧杂双环[3.3.1]壬烷骨架上具有烯烃官能团（方案14），这使得它们的合成成为挑战。并且刚刚完成，使用市售的3,4-二-O-乙酰基-D-阿拉伯糖68异琥珀酰胺73的合成包括用DMP将69氧化成相应的酮70.该酮进行Wittig烯化，然后进行Claisen重排，得到不稳定的醛72作为（Z的混合物）和（E）配置，但是，关于碳C4配置是选择性的，仅检测到（R）配置。

在77的合成中，3,4-二-O-乙酰基-D-阿拉伯糖68首先在醇74中转化，然后在半缩氨酸75中转化。然后，通过Wittig烯化然后通过TMSOTF介导的缩醛化得到77。应该强调的是，在既定方法中，在正丁基锂存在下使用乙基三苯基溴化鏻进行Wittig烯化是关键步骤。在新鞘氨醇77的合成中，Wittig反应产物76以非常好的产率（90％）获得，而在异蟾蜍苷73的合成中，Wittig反应产物71未被分离（方案14）。

方案14

我们这类化合物的最后一个例子是，一种从泽泻的根茎中分离出的倍半萜烯SAM，一种用于中药的植物。作者报告的名称不包括在“植物清单”数据库（http://www.theplantlist.org/）中报告的Alisma物种中。最近报道了83的对映选择性全合成，并且应该强调一些方面，即使用原料（R）-柠檬烯和Wittig反应。醛78可以从（R）-苎烯获得，并且与稳定的内鎓盐进行成功有效且完全立体选择性的Wittig反应，得到（E）-配位的烯酸酯80，产率高（90％）。在几个步骤之后，获得酮81并通过Wittig亚甲基化物在共轭三烯82中转化（方案15）。

方案15

2.4 内酯和内酯衍生物的合成

内酯是广泛存在于生物系统中的环酯和非常有吸引力的食品工业化合物，因为它们具有非常特有的水果香气，并且天然存在于各种食物（水果，牛奶，肉和一些发酵食品）中，但也适用于食品工业。制药业由于其生物活动。这一重要性与Wittig反应常用于此类天然化合物的全合成这一事实相结合促使我们专门用一节来介绍最近合成的一些有趣的例子。

 88是一种天然内酯，分离自热带植物的茎皮，对几种人类肿瘤细胞系具有显着的细胞毒活性。实际上，几种物种被用于传统医学，并且认为它们的内酯是其活动的关键代谢物。考虑到这几个的综合考虑内酯已被尝试，第一个涉及88在2008年报道，它没有涉及Wittig反应，但是高度立体选择性。最近报道了一种新的立体选择性方案，该方案涉及包含两个Wittig反应的88的全合成。第一种是立体选择性合成α，β-不饱和酯85，产率92％，第二种合成中间体86，产率90％（方案16）。在该实施例中，不仅证明了Wittig反应的效率以及其立体选择性。

方案16

有趣的天然内酯，含有双键的一个重要例子。并且在它们的全合成中，通过Wittig反应获得双键是非常常见的。最近的一个例子是94的合成（方案17），一种生产的重要的大环内酯，最近报道了涉及Wittig反应的全合成。

方案17

报道的合成路线也可用于制备，涉及合成关键中间体羧酸92（方案17）。事实上，该酸92可以通过Wittig盐90和醛91之间的Wittig反应获得，然后用KOH在乙醇中皂化。该Wittig反应对（Z）-异构体呈现出优异的选择性，并且可以从醇戊-3-炔-1-醇89容易地获得Wittig盐90（方案17）。允许合成 94的最后步骤包括酸92与醇93的酯化，然后闭环炔烃复分解，最后用Lindlar催化剂加氢。

各种青霉菌株和真菌产生的次级代谢产物。这些10元内酯的合成由于其生物学特性而很重要，但也是由于所涉及的挑战。事实上，合适的立体异构体的合成并不容易。最近有人描述了一种使用Wittig同系物和闭环复分解作为关键反应的方法。此外，该策略使用市售的L-酒石酸二乙酯95，并允许合成99，100和101（方案18）。作者证明化合物98是这些衍生物合成的关键中间体。化合物98的合成以L-酒石酸二乙酯95开始，进行若干转化，包括保护，还原和氧化，得到醛96.该醛96与甲氧基甲基三苯基氯化鏻进行Wittig反应。实际上Wittig反应产物未被分离，并且通过其他合成步骤在关键中间体98中被转化。PI以两种对映体形式R- 105和S - 106（方案19）存在，两者均从桉树长角龙甲虫的外侧腺体中分离出来。虽然它们的结构并不表明可以应用Wittig反应，但最近报道的立体选择性合成使用了关键中间体，（Z）- 烯烃104（方案19）。[87]用DIBAL-H还原对映体纯的（R）-γ-戊内酯102，然后与（4-羧基丁基）三苯基鏻103反应，通过原位形成的相应的内鎓盐。获得具有高立体选择性的Z-烯烃104（方案19）。随后将该关键中间体用于内酯化方案，以获得所需的对映体。

方案18

方案19

使用Wittig反应全内合成内酯的另一个实例是制备（4R，5R）-4,5-二羟基癸酸γ-内酯或L-因子111和鼠生素112（方案20）。L-因子中分离出的γ-内酯，显然是蒽环类生物合成中的自动调节因子，由灰色链霉菌产生。对几种肿瘤细胞系的显着细胞毒活性维持了对其合成的兴趣。本文讨论的新方法允许在较少的反应步骤和总产率中合成L-因子111和鼠伤蛋白112。然而，我们对这种转化的兴趣集中在用于获得化合物109和110的Wittig反应中（方案20）。首先使酯108进行氧化反应，然后进行Wittig烯化反应。使用由Ph3PC10H21Br盐得到的C10-wittig啶内酯进行烯化，得到（Z）-异构体110，收率72％，而使用得自盐Ph3PC3H7Br的C3-Wittig叶立德进行烯化，得到（Z）-异构体109，收率74％。最后，催化氢化，同罐酸处理和原位内酯化得到所需化合物111和112（方案20）。

方案20

3.天然杂环化合物类似物的合成

3.1 氧杂环衍生物的合成

氧自然杂环在自然界中普遍存在，并且在药物化学中也是重要的支架。因此，为了改善它们的生物活性，获得了几种合成衍生物，其中黄酮是研究最多的之一，Wittig反应已经用于它们的合成，用于构建杂环[90]以及用于官能化。它的骨架。为了构建黄酮杂环，将2'-羟基苯乙酮113和芳基氯114用作原料。在几个步骤后，得到各自的2-[2-（溴三苯基膦基）乙酰基]苯基苯甲酸酯115，并在该方法的最后步骤中得到所需的黄酮116（方案21）。该方法在最后步骤中呈现出有趣的方法，因为在水中进行并且光化学诱导分子内Wittig反应。产率非常好（63-91％），反应时间不长（20-45分钟），最后一步可以被认为是环保程序（水作为溶剂并使用可见光作为能源）。虽然没有测试空间位阻，但只测试了取代的芳基。

方案21

最近报道了使用分子内Wittig环化合成吡喃环状黄酮，其以非常好的产率（高于70％）获得。此外，该方法涉及原位形成的正膦叶立德。

通过合成3-苯乙烯基黄酮衍生物120（方案22）进行黄酮骨架的有趣功能化。该策略涉及醛119与3-（溴三苯基膦基）甲基黄酮118的Wittig反应，其合成地作为鏻盐获得（方案22）。取决于取代模式，（E）-3-苯乙烯基黄酮120在适度的各种物质（45-80％）中获得。[92]奇怪的是，该反应是反应性的，并且仅形成（E）-异构体。

方案22

实际上几年前，同一研究小组开发了一种合成苯乙烯基色酮的方法，涉及苄基三苯基卤化膦122与3-甲酰基色酮123的Wittig反应和（Z）-和（E）-3-苯乙烯基色酮124和125的非对映异构体混合物。获得（方案23）。通过在两个环上用不同取代基获得的良好总体结果（产率30-67％）证明了方法效率。尽管这是一种开发用于获得3-苯乙烯基色酮的方法，但几十年前Wittig反应已成功用于合成其类似物2-苯乙烯基色酮，它们是公认的具有有趣生物活性的氧自然杂环。

另一种类型的氧杂环，在自然界中普遍存在，是香豆素家族。这种类型的化合物也可以在实验室中使用Wittig反应获得，作为构建杂环的关键步骤。

方案23

最近，Wittig反应用于获得色酮类化合物。几种合成衍生物可以通过一锅法或使用β-环糊精作为催化剂的更单一的方法获得。衍生物128（方案24）的合成可以突出显示，因为报道的分子内Wittig反应的产率很高，但由于报道的反应范围很广，值得注意。

在本节结束时，将公开使用Wittig反应获得呋喃衍生物的实例，呋喃衍生物是生物活性化合物（包括天然化合物）中的共同核。分子内Wittig反应被用作形成呋喃环的关键步骤并且允许良好的结果。

方案24

在最近的报告中，周等人的工作值得一提的是。实际上，这是一项令人惊奇的工作，它允许以中等至非常好的产率合成几种呋喃衍生物133（方案25），得自56种不同的衍生物，得到的多于47种，产率高于50％。该方法是一锅串联Wittig/共轭还原/ Paal-Knorr反应，并且如在方案25中可见，Wittig反应是允许合成烯酮131作为非对映异构体混合物的关键步骤。

方案25

3.2 氮杂环衍生物的合成

氮杂环化合物非常重要常见于天然产品中的主题，主要是因为它们存在于生物碱中。在其合成中使用Wittig反应是常见的，例如Fresneda等人的着作。在本世纪初，涉及生物碱衍生物的合成，例如隐球菌，噻嗪酮，哌拉西泮和二十八烷酰胺是通过分子内氮杂维特提反应获得关键中间体的实例。后来使用类似的氮杂wittig反应来获得三唑衍生物。在同一年开发了一种合成途径，涉及常规的Wittig反应，以获得N-Boc保护的4-（Z）丙烯基脯氨酸双键。这种脯氨酸衍生物虽然以低产率获得，但是获得了对映体纯的，并且用于合成其他杂环化合物。

最近，Wittig反应成功地用于合成（Z）-和（E）-3-苯乙烯基-4-喹诺酮138和（Z）-和（E）-4-氯-3-苯乙烯基喹啉139（方案26））。由鏻盐134原位获得的叶立德，亚苄基三苯基膦135与1-甲基-4-喹诺酮-3-甲醛136的Wittig反应得到（Z）-和（E）-1-甲基-3的非对映异构体混合物。苯乙烯基-4-喹诺酮138，（Z）- 异构体是所有报道的实施例中最丰富的（方案26）。相同的苄基叶立德135与4-氯喹啉-3-甲醛136反应，得到（Z）-和（E）-4-氯-3-苯乙烯基喹啉139的非对映异构体混合物（方案26）。在这种情况下，（Z）/（E）比率较低，但（Z）- 非对映异构体再次是最丰富的。

方案26

2015年，有关异吲哚吲哚酮的有趣评论报道了包括Monneret，Boutin和Tilve在内的合成方法，涉及Wittig反应。前两个目前的收益率很低（25％至55％），而Monneret方法只获得了四个衍生物。最后一个，Tilve的方法，涉及Wittig反应，然后是串联还原环化内酰胺化（方案27）。在这种情况下，报告了六个例子，收益率更好（47％至64％）。

方案27

另一篇致力于合成具有六个成员环的氮杂环的综述也强调了Wittig反应在2-吡啶酮合成中的用途。该方法提出了一些应该强调的有趣方面：i）它是无溶剂反应;ii）它是微波辅助合成; iii）反应时间非常短（5至10分钟）;iv）获得2-吡啶酮衍生物库。

由于吡唑衍生物，具有具有药用意义的氮杂环核心的化合物，Zhang等人开发了一种针对螺吡唑啉酮（方案28）和四氢吡喃并[2,3-c]吡唑的有趣方法（方案29）。在第一种情况下，Wittig反应用于获得与吡唑啉酮146平衡的吡唑145.吡唑啉酮146原位进行分子内醛醇缩合，得到螺吡唑啉酮147.随后用PCC处理使异构体148分离。149（计划28）。产率不是例外（混合物的56％），但对映体过量非常好（高于95％）。

方案28

方案29

同一作者还进行了吡唑144与1-（三苯基亚正膦基）丙烷-2-酮150的Wittig反应，得到异构体152和153的混合物（方案29）。报道的对映体过量也非常好（98％），异构体混合物的产率为更好（65％）。在这种情况下，作者提出Wittig反应产生吡唑衍生物151，其原位经历分子内迈克尔加成（方案29）。

最近研究了喹啉-3-甲醛衍生物154和156与稳定的叶立德的Wittig反应。尽管如作者所声称的，所获得的化合物155和157不属于查尔酮类，但它们是有意义的衍生物并且以非常好的产率作为非对映异构体混合物获得（方案30）。

方案30

在乙酰基亚甲基三苯基膦与2-氯喹啉-3-甲醛154的Wittig反应中获得了有趣的结果。仅得到（E）-异构体155，并且对滤液的详细分析允许分离另一种显示为吖啶-3的产物。158（图4）。作者提出了一种分子内环化，其中除去了HCl，然后是烯醇形式的互变异构平衡，它是芳香族的，因此更稳定。然而，（E）-异构体155是主要化合物（54％），而吖啶-3-醇158以24％的产率获得。当然，乙酰基亚甲基三苯基膦与2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛156的Wittig反应得到157型化合物，为（E）-和（Z）-异构体的非对映异构体混合物（方案30）。

图4

最近丁等人。开发了一种合成多种氮杂环的有效方法，该方法涉及具有羰基和溴原子的化合物的分子内Wittig反应。作者报道了二十种吲哚衍生物的合成，产率范围为35％-68％，十四异喹啉-1（2H）-酮，产率为71％-88％，8种1,2-二氢喹啉，产率为73％-87％，5种2,3-二氢-1H-2-苯并吖庚因-1-酮收益率介于70％至82％之间。

去年，Voituriez和Saleh开发了一种顺序方法，用于合成9H-吡咯并[1,2-a]吲哚162（方案31）和3H-吡咯嗪164（方案32）衍生物，其涉及分子内Wittig反应。[108]作者测试了几种催化剂，发现磷烯161是最好的。他们还使用几种吲哚甲醛159和乙炔二羧酸酯160评估该方法的范围。以非常好的产率获得9H-吡咯并[1,2-a]吲哚162，范围为70％至98％（方案31）。

方案31

在相同的反应条件下，使用1H-吡咯-2-甲醛163将反应延伸至3H-吡咯嗪164的合成（方案32）。虽然获得的3H-吡咯嗪衍生物164较少，但反应产率也非常好，从83％到96％不等。

方案32

最近，同一研究小组将这种方法的使用扩展到制备多环杂环166。他们使用1-甲酰基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸酯165作为底物，并在其它新的含氮杂环中获得一种可以突出显示的高度复杂的衍生物（方案33）。事实上，本文强调的杂环166以非常好的产率获得（86％）。

方案33

4.结论

很少有反应可以声称Wittig反应在革命性有机合成和提高我们构建简单和复杂碳框架的能力方面具有相似的地位。立体化学是这一反应的一个重要参数，从很久以前就引起了科学家的注意。

在文献中充分描述了Wittig反应在合成不同氧和氮杂环化合物家族中的应用。它在多种天然氧和氮杂环的全合成中的应用也得到了认可。此外，它还用于合成天然类似物，旨在获得具有大范围生物学特性的化合物。Wittig反应在有机合成中的应用是巨大的，它使得能够根据反应条件形成具有一种特定立体化学的新碳- 碳双键。通过这种方式，可以解决在自然界中发现的用于研究不同生物活性和其他应用的少量产品的问题。

缩写：BASF= Baden Aniline和SodaFactory; Bn =苄基;Cbz =苄氧羰基; ClFeTPP =中四苯基卟啉氯化铁;COX-2 =环加氧酶-2; CSA =樟脑磺酸;DBU = 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;DCM =二氯甲烷; DDQ = 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌;DIBAL =二异丁基氢化铝; DMF =二甲基甲酰胺;DMP = Dess-Martin periodinane; DMSO =二甲基亚砜;DPE = 1,2-二苯基乙烷;HIV =人类免疫缺陷病毒; HW = Horner-Wittig反应;HWE = Horner-Wadsworth-Emmons的反应;LDA =二异丙基氨基锂; Me =甲基;MsCl =甲磺酰氯; NBS = N-溴代琥珀酰亚胺;NSAID =非甾体类抗炎药; OP = oxaphosphetane;PCC =氯铬酸吡啶鎓; PTC =硫代碳酸钾;Ph =苯基; Py =吡啶;RAW264 =鼠单核细胞/巨噬细胞来自Abelsonleukaemaivirus诱导的腹水肿瘤的系;TBAF =四正丁基氟化铵; TBDMSO =叔丁基二甲基甲硅烷基醚;TEA =三乙醇胺; THF =四氢呋喃;THP =四氢吡喃基; Troc = 2,2,2-三氯乙基甲酸酯;p-TSA =对甲苯磺酸。

致谢

感谢FCT / MEC为QOPNA研究单位（FCTUID / QUI / 00062/2013）提供的财务支持，通过国家创始人，并在适用的情况下，由FEDER在PT2020合作伙伴协议中提供资金支持

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原文标题：《Applications of the Wittig Reaction on theSynthesis of Natural and Natural-Analogue Heterocyclic Compounds》

原文出处：DOI: 10.1002/ejoc.201800523

涉及Wittig反应