谷氨酸基squaramides的合成和超分子自组装

我们描述了两种新的不对称基于squaramide的有机凝胶剂的制备和表征。通过随后的胺缩合从对苯二甲酸二甲酯开始进行化合物的合成。凝胶剂的设计涉及一种squaramide核心，其一侧连接到长脂肪链，另一侧连接谷氨酸残基。带有游离羧基的胶凝剂显示出比其前体二酯衍生物更低的凝胶化能力。通过红外光谱，流变学和电子显微镜进一步研究了一些选定的凝胶。还确定了每种情况的临界凝胶浓度和凝胶 - 溶胶转变温度。此外，在临界胶凝浓度方面，将优质的squaramide二酯胶凝剂与类似的三唑基胶凝剂进行了比较，

关键词： 谷氨酸衍生物; 有机凝胶; 自组装; squaramide; 超分子凝胶

自从它们被发现以来，由于其合成的多功能性和广泛的适用性，squaramides已经在从化学到生物医学的不同领域中获得了重要性[1]。这些由两个与芳香环丁烯二酮环共轭的胺单元形成的化合物可以很容易地由不同的方酸和胺衍生物合成[1-4]。制备手性squaramide衍生物及其有效的氢键供体/受体能力的可能性已经推动了这些化合物在不对称催化和分子识别中的关键作用[5,6]。此外，squaramides具有通过氢键相互作用识别阴离子和阳离子的双重能力，充当离子传感器和跨膜阴离子转运蛋白[7]。这种特性对新药的开发至关重要[8,9]。此外，这些化合物已被公认为脲的生物等效物[10]，具有良好的药理学性质[11]，是治疗不同疾病的临床候选药物[1]。此外，这些化合物已在其他领域显示出相关性，包括有机合成[12]和晶体工程[13-17]。

尽管它们与脲类具有等量关系，而脲类已成为超分子化学中的关键合成物[18,19]，但只有少数关于使用squaramide衍生物形成自组装超分子凝胶的报道[20-23]。沿着这条线，超分子或物理凝胶在过去十年中受到了极大的关注[24,25]，因为它们在生物医学（主要是水凝胶），医疗保健和催化等许多领域具有独特的结构和潜在应用[26- 29]。与化学凝胶相比[30]物理凝胶通常由低分子量（LMW）化合物制成，通过非共价相互作用在不同溶剂中自组装。在大多数情况下，此功能可实现可逆的刺激响应凝胶 - 溶胶转换[31]。通常，凝胶分子的1D纳米纤维的缠结产生3D网络，其中溶剂分子通过表面张力和毛细管力捕获在空隙中。这为物理凝胶提供了典型的固体外观和粘弹性特征[32]。

最近，我们已经证明了等位基因取代调整超分子凝胶特性的潜力[33]。具体而言，我们通过其非经典的等排物[35,36] 1,4-二取代的1,2 交换酰胺基团的N-硬脂酰-L-谷氨酸（1，图1），一种已知的LMW凝胶剂[34]。，3-三唑2（图1）。这种方法使我们能够微调凝胶化能力和用这些化合物获得的凝胶的性质。通常，化合物2在更多溶剂中形成凝胶，浓度更低且比化合物1更快。

在这项工作中，基于我们之前对基于squaramides的有机凝胶的经验[21]，我们决定制备和研究含有squaramide部分而不是酰胺基团的N-硬脂酰-L-谷氨酸的类似物（4，图1））。有趣的是，发现二酯前体3（图1）的凝胶特性优于4，可以获得比用2获得的凝胶更低浓度的各种凝胶，以及在两种胶凝剂中形成凝胶的凝胶特性。1和2失败了。

基于squaramide的凝胶剂的合成

Squaramides通常在温和条件下通过二烷氧基季戊四醇衍生物的脂肪胺缩合合成[3]。通常，使用过量的脂族胺可得到相应的对称squaramides。然而，我们采用两步合成方案以获得目标不对称的squaramide 3（方案1）。第一步涉及在室温（rt）下在Et 3 N的MeOH溶液存在下L-谷氨酸二乙酯盐酸盐（6）和二甲基膦酸盐（5）之间的反应。使用Et 3 N（1当量）和低过量的5（1.1当量）得到中间体的单胺7％在95％的分离产率。在第二步中，化合物7在室温下与正十八烷基胺（8）在MeOH中进行第二次反应，在分离后以29％的中等收率得到所需的不对称的squaramide 3。然后，使用过量的KOH在MeOH / H 2 O混合物中水解3中的二酯基团，这使我们能够在酸化（pH 2）下以68％的分离产率获得所需的含二酸的squaramide 4。

凝胶特性

使用标准加热 - 冷却循环（表1，表2和支持信息文件1，图S1）筛选了不同性质的22种不同溶剂（非极性，极性非质子，极性质子）的squaramides 3和4的凝胶化能力。发现二酯3可溶于二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二甲苯，甲苯，苯和氯苯，而即使在加热后它也不溶于水。相比之下，在12种溶剂中获得了倒置倒置小瓶时不流动的凝胶材料，其临界凝胶浓度（CGC）值为16±1至180±20 g / L（表1））。CGC定义为观察到凝胶化的凝胶剂的最小浓度。大多数凝胶在30分钟内形成，并且它们全部显示出白色不透明外观，表明超分子聚集体的形成大于可见光（380-780nm）的范围，后来由电子显微镜支持（见下文）。此外，凝胶显示出完全的热可逆性，并且当储存在密封的小瓶中时保持稳定至少两个月。只有在DMF中制成的凝胶显示出逐渐的凝胶 - 晶体转变[37,38]，这并不奇怪，因为亚稳态凝胶和热力学稳定的晶相之间存在微妙的平衡[39,40]。