无硫醇的化学酶促合成β-酮硫醚

描述了避免使用硫醇的β-酮硫化物制剂。已经开发了多组分反应和脂肪酶催化水解的组合，以便使用单一硫供体获得高化学多样性。用于选择性合成一组β-酮硫醚的该方法在温和条件下进行，并且可以一锅两步和克规模设定。

关键词： 酮硫化物; 脂肪酶; 多; 亚砜; 硫醇免费

多年来，已经开发了几种策略来构建带有硫化物部分的有机化合物[1,2]。通常，硫醇（或相应的硫醇盐阴离子）被用作亲核硫试剂，以便与合适的亲电试剂反应[3,4]，然而，硫醇的某些消极方面需要加以考虑（即，污垢气味，易氧化成二硫化物，参与单电子事件中的供体，通过烯型反应与烯烃反应等[5-8]。因此，非常需要开发用于合成有机硫化合物的无硫醇方案[9]。

特别是，β-酮硫化物基序存在于天然产物[10,11]和显示重要生物活性的合成化合物中（图1）[12-16]。

图1： 有价值的β-酮硫化物的选定实例。A：生物活性合成化合物，B：天然产物。

除了使用硫醇的完善方案（方案1）[17-21]，已经描述了采用不同硫源如二硫化物或甲硅烷基硫化物的其他方法，其中大多数涉及金属，例如铟[22]，铜[23]，汞[24]或有机催化剂[25]。

此外，β-酮硫醚作为生物活性化合物合成的前体[13,26,27]，多组分反应的底物[28]发挥了重要作用，最近已成功应用于聚合物光解反应[29,30]。。它们很容易被还原成手性羟基衍生物[31]并在硫中适当氧化生成相应的手性亚砜或砜衍生物[32]。

多组分反应（MCRs），其中三种或更多种试剂在一锅中反应产生通常复杂的分子，已经成为以简单方式连接片段的有力工具，避免了成本和耗时的中间体分离和产生化学品高原子经济的多样性[33-36]。

在过去的二十年中，酶凭借其固有的选择性和环保的反应条件，在有机化学领域享有盛誉。除其他外，这些性能使其成为多千克甚至吨级工业过程的首选催化剂[37,38]。

MCR和酶催化的结合通过利用MCR的稳健性和键合形成能力以及生物催化剂所显示的温和性和选择性提供了无数新的可能性[39,40]。与包含过渡金属催化和生物催化[41]或在较小程度上有机催化和酶[42]的策略相比，这种组合几乎没有被利用。

在这种情况下，非常希望避免在良性条件下使用硫醇的β-多硫化物的通用且稳健的合成。基于我们先前开发的用于合成具有含硫取代基的烯醇酯的MCR [43]，我们设想了从α-卤代酮，硫代羧酸酯和烷基（假）卤化物开始的两步法（方案2）。因此，一旦形成烯醇化合物，酶催化的水解和所得烯醇化物的质子化将得到标题β-酮硫醚产物。该策略避免了酸性或碱性条件用于酯部分的水解，这通常导致不适合作为β-酮硫醚的含亚甲基活性产物[44]。