不对称金(I)催化串联氢芳基化- Nazarov环化:对映选择性合成环戊烯酮

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 环戊酮可用于多种转化获得生物活性分子,Nazarov环化是合成它的最直接和常用的方法之一,但它的对映选择性合成具有挑战性。使用Lewis酸催化剂、手性有机催化剂或金属Lewis酸和有机催化剂组合的各种不对称Nazarov方法已有报道((Scheme 1a),这些策略是基于通过手性催化剂的羰基活化。由于与手性催化剂结合的羰基与新生成的立体中心之间的空间距离,起始二乙烯基酮的设计对获得高的对映体选择性起着至关重要的作用。极化二乙烯基酮在α-位置的一个给电子基团和在另一个α-位置的一个吸电子基团被揭示为不对称Nazarov的优良底物。在大多数情况下,只有两个α-位置上都有取代基的二乙烯基酮被用作不对称Nazarov环化的适宜前体。2019年,List报告了利用Brønsted酸催化剂催化简单的非活化α-甲基取代二乙烯基酮对映选择性合成环戊烯酮(Scheme 1b)

    近年来,非常规底物在Nazarov环化中的应用已经相当广泛,金催化的发展对设计Nazarov反应形成五元环起了重要作用。作者此前已经报道了金催化二炔酮反应合成呋喃酮。该反应在金催化炔烃活化后通过不寻常的反迈克尔水合和内环化进行((Scheme 1c)。作者由此设想可以通过用烯基取代其中一个炔基来获得二烯酮(Scheme 1d)。在炔烃活化后形成有机金二烯基酮中间体,然后加入适当的亲核试剂。考虑到类似的配合物与其他C(sp2) - Au键相比具有非常低的碱度,作者认为羰基活化可能通过原位生成质子进行。如果双烯酮中间体形成s-反式/s-反式构象的速度比带有合适手性配体的烯基有机金化合物的原位脱氧更快,则可以实现不对称的Nazarov环化,得到对映体富集的环戊烯酮。

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    作者设计了烯酮1a作为模板底物,对反应条件进行优化后发现 XPhosAuCl  AgBF4 结合可以高产率得到环戊[c]色烯酮 2a(方案2)。为了解释它的形成,作者认为初始的氢芳基化是以反Michael的方式发生的,生成像A这样的烯基金中间体,它可以通过Nazarov环化生成最终的环戊烯酮2a。在这一阶段,尚不清楚A是否在环化前脱金,这对于使用手性金配合物作为催化剂成功实现这一过程的对映选择性至关重要。

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   作者用模型底物烯酮1a进行了条件筛选。最佳反应条件是L1AgOTf结合,使用DCE作为溶剂。

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    然后作者在优化的反应条件下拓展了底物范围。首先,研究了含有不同芳基骨架和β-苯乙烯基的烯酮化合物1a-g(方案3)。与氧上连有邻、间、对位烷基、芳基或烷氧基取代芳环的底物反应均产率高,对映选择性好。化合物2的绝对构型由二维x射线衍射推断出,生成的立体中心为(S)构型。此外,用(Z)-1a研究了烯烃几何构型的影响,该反应生成相反的对映体,但对映选择性较低(68% ee)

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    然后研究了β-取代基的影响。烯基芳环不同位置含卤素原子时,都可以高收率和高对映选择性得到相应的环戊烯酮化合物。富电子的芳香环也具有良好的耐受性。带有杂环或在R位置有附加烯基的底物也具有较高的对映选择性。此外,伯和仲(c)烷基甚至简单的甲基作为为β-取代基的烯酮也能以高产量和高对映选择性得到所期望的环戊烯酮,还成功地实现了带有功能化烷基的底物的反应。最后测试了αβ-二取代烯基化合物的反应,获得了顺环戊烯酮类的非对映异构体混合物,并具有良好的对映选择性。

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    作者还研究了炔基上带其他芳基的反应。即使使用非手性XPhosAuCl催化剂,磺胺4a和硫化物4b也没有发生反应。用- OC(Me)2-替代- O-CH2 -链可以高收率和良好的对映选择性的得到环戊酮6- CH2-CH2 -链的串联反应也可有效地进行,但几乎没有对映选择性。

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    作者使用1g 1a进行了放大反应,提供了750mg2a, ee96%,且产率仅略有下降。此外,在色谱纯化过程中,通过重结晶可以得到纯净的2a对映体样品。该产品可进一步氧化为香豆素衍生物,而不降低对映选择性。

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    作者使用用二烯酮进行对照实验研究了反应机理。当在既定的反应条件下用金催化剂处理这个看似合理的中间体时,没有发生反应,这表明游离的苯并吡喃衍生物10没有作为中间体参与反应。作者提出了一个可能的反应机理,金配合物1-[AuL*]会活化炔烃,从而引发反迈克尔氢芳基化反应,生成阳离子中间体I。去除一个质子,以恢复芳香性,可以通过羰基辅助形成中间体II,其中竞争性原位金属脱除可以被减慢,从而有利于随后的Nazarov环化。由于手性络合物的存在以及对绝对旋转方向的控制,中间体III就对映选择性形成了立体中心。中间III中的金配合物可能在控制烯烃形成和避免替代异构体方面起决定性作用。最后,脱金属和进一步的互变异构将产生环戊烯酮。

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    总之,作者开发了一种以金为催化剂的不对称催化Nazarov环化合成环戊烯酮的反应。这个级联反应涉及到一个反迈克尔氢芳基化反应,形成一个烯基金中间体,然后是一个Nazarov环化反应,以前所未有的对映选择性方式进行,在温和的反应条件下获得了优良的对映选择性和收率。

DOI10.1002/anie.202207406



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