镍催化芳酰胺和简单腈之间芳基交换合成芳腈

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芳基腈是重要有机化合物,广泛存在于药物、有机光电材料和农药中。在其合成方法中,,从酰胺开始合成比较引人瞩目,因为酰胺在自然廉价、易获得且易处理(图 1a)。

从酰胺开始合成芳基腈反应,通常采用脱水的方法,目前已有多种高效的脱水剂(图 1b)。

近年,芳基交换反应逐渐兴起,它利用过渡金属催化剂对两种亲电产物的氧化加成,在单一催化体系中实现芳基复分解(图 1c)。

作者在进行C-C键活化和酰胺官能化方面的工作中,通过芳基交换方法将芳基酰胺合成为芳腈(图 1d)。

作者以N,N-Boc2-4-苯基苯甲酰胺 A1 和芳腈 作为底物来优化反应条件。在150°C的邻二甲苯中使用 A1(1.0 equiv)、4-氰基吡啶 B1(1.5 equiv)、Ni(cod)2(10 mol%)、1,2双(二环己基膦)乙烷(dcype)(15 mol%)和Mn(1.5 equiv),以78%的产率获得所需的氰化产物 C1(表 1)。

作者在优化的反应条件下,筛选了底物的耐受范围。带有烷基取代基的、带有甲氧基和苯氧基等给电子基团的、带有卤素原子的、带有三氟甲基、硝基和氰基的苯甲酰胺是耐受的。具有间位和邻位取代基的底物耐受性也良好。并且发光分子的合成说明了此方法在有机光电材料领域用于分子合成的可行性和实用性(图2)。

作者研究了反应的应用价值。先比较了该方法和传统的酰胺-腈合成方法的选择性和活性,作者的方法可以有效地将A3转化为所需的产物C3,而其他方法只能实现A4′的氰化反应以形成C4(图 3a)。在作者的条件下,4-羟甲基苯甲酰胺衍生物 A45 可以有效地转化为4-羟甲基苯甲腈(C45),而在亚硫酰氯回流下无法避免羟甲基的不良氯化(图3b)。乳腺癌药物来曲唑(D6)可从廉价底物 D1 分五步获得(图 3c)。农药化合物二氯苯腈(E3)也可通过该方法有效合成(图 3d)。

作者进行了一系列对照实验,了解可能的催化途径。15N标记实验表明,产物的氰基源自底物 而非 A,这证实了芳基交换过程的发生(表 1a)。用化学计量量的Ni(cod)2和dcype处理每个基质,形成两个重要的配合物 F1 和 F2,这两个配合物被认为是镍氧化加成酰胺和腈形成的可能关键中间体,这两种化合物都被成功地分离出来,并通过X射线晶体学(表 1b)明确测定。这两种配合物,无论是将其用作催化剂还是底物,都可以以45 %到81 %的产率提供所需的产物 C2(表 1c和1d),这表明配合物 F1  F2 在催化循环中参与。F1 和 F2 相互作用下 C2 的形成证实了交换过程的可行性(表 1e)。当化学计量的络合物 F1 用于氰化时,在不含Mn的情况下,芳基交换产物 C2 可以以良好的产率获得(表 1c和1e),说明Mn可能不参与酰胺活化的催化循环。然而,在用酰胺氧化加成NiII中间体 F2 和 B1 处理后,观察到不含Mn的 C2 产率较低,这表明Mn可能有利于腈活化的催化循环(表 1d)。

总之,作者开发了一种通过镍催化的芳基交换反应合成芳腈的方法。与氰化盐相比,该方法以廉价、易操作、低毒的4-氰基吡啶为氰化源,实现了多种芳香酰胺的氰化反应,该反应具有底物范围广、官能团耐受性好、与传统脱水方法互补等优点。并且获得了每个氧化加成步骤的两个关键中间体,并对其进行了良好的表征,这为提出的机理提供了有力的支持。

DOI:10.1021/acscatal.2c01029


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