pH是生命体的一个重要的生理因素，在细胞内吞、内吞体成熟、溶酶体代谢、免疫及相关疾病以及药物递送等过程中发挥了重要的作用。因此，精确响应和监测生命过程中的细微pH差异和波动，对于生命科学研究至关重要。由于两亲性纳米材料自组装的正协同效应，pH敏感聚合物的纳米组装体系表现出显著优于一般小分子探针的pH响应精准性和可调性，并具有化学结构多样、信号对比度高等优点。但是，传统的化学结构设计会引起研究者对体内安全性的顾虑，生命过程的复杂性也对生物材料的应用性能提出更高要求。因此，如何通过化学结构的创新设计，发展新型pH超敏感聚合物体系，成为亟待解决的科学问题。

近日，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室汪贻广研究团队基于课题组已有的pH超敏感 (Ultra-pH-sensitive, UPS) 纳米技术平台，创新性地将不具有pH响应性的非离子化单体引入pH敏感聚合物的结构设计中，创建了一类新型pH超敏感纳米体系。在保留原有UPS纳米技术高灵敏性、高响应性的基础上，简化了含叔胺单体（可离子化的pH敏感单体）的种类选择，降低了含叔胺单体的比例以提高安全性，并大大丰富了UPS纳米体系的化学结构设计，在细胞、动物成像中展现出良好的效果。

该系列pH超敏感聚合物由亲水性聚乙二醇 (PEG₅₀₀₀) 嵌段和可变的疏水性嵌段组成。在中性和碱性条件下，该两亲性聚合物自组装形成胶束，而在酸性条件下，胶束由于疏水相互作用的消失而发生解散。研究发现，可变疏水嵌段中非离子化单体的引入会调节聚合物的亲疏水性质，进而调节纳米体系的pH响应性。当引入相对疏水的单体（如甲基丙烯酸正丁酯）时，聚合物疏水作用增强，pH转变点（pH_t）降低，反之pH_t则升高。进一步的研究表明，聚合物的pH_t与非离子化单体的摩尔比例之间呈线性相关，且不同种类非离子化单体对聚合物pH_t的调节能力与单体的logP值相关。利用一种具有特定pKa的pH敏感单体，即可实现pH_t为4.0-7.4范围的pH超敏感纳米粒子库的构建。

进一步，研究者将多种荧光探针标记在一系列UPS聚合物上，成功构建了一系列多色的pH_t为5.0-7.0的pH超敏感纳米粒子库，成功的实现了对细胞的早期内涵体-晚期内涵体-溶酶体及逐渐酸化的实时成像；同时，pH敏感纳米制剂显现出优异的肿瘤特异性成像效果；此外，该制剂的安全性显著优于第一代UPS纳米制剂。

总之，该项研究将无pH敏感性的单体引入pH敏感聚合物的结构设计中，实现了精准调控UPS纳米体系pH响应性的目的，构建了一系列新型UPS纳米粒子库。pH敏感纳米粒显现出良好的细胞及肿瘤成像效果，且体内安全性良好，展现出良好的临床转化潜力。

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