手性有机磷化合物是非常重要的生物活性分子、过渡金属配体和有机催化剂。因此发展手性含磷分子催化不对称合成的方法具有重要意义。过渡金属催化的碳−碳双键对映体选择性氢膦基化、炔丙基取代、和其他反应能够高效、选择性地制备手性有机磷化合物。不对称烯丙基取代反应是连接碳−碳和碳−杂原子的有效途径。然而，还没有报道这种区域和不对称烯丙基C−P键的形成(Scheme 1a)。主要挑战是过量的强配位二级膦或二级氧化膦（SPO）底物容易与少量的手性Ir或Rh催化剂配位形成新的金属配合物，如A或B，反应性和选择性都会受到影响（Scheme1b）。

本文作者来自上海交通大学的李长坤教授报道了一种在手性双恶唑啉-膦配体存在下，Rh催化的高度区域选择性和对映选择性合成烯丙基氧化膦的反应（Scheme 1c）。

首先作者进行了条件筛选，在条件1的标准条件下该反应能以94%的产率和98%的ee值得到目标产物。而改变其他条件都不能使产率和ee值提高。

在优化的条件下，作者首先研究了烯丙醇的底物范围。苯环上的对-苯基、间、邻-甲基基团对反应结果的影响可以忽略不计（3ba-3da）。可以很好地耐受间甲氧基(3ea)。当使用在芳环上具有吸电子氟、氯、三氟甲基和甲氧羰基的底物（3fa-3ia）时，观察到类似的反应效率。带有α-或β-萘基的烯丙醇以高产率和ee值转化为3ja和3ka。通过单晶X射线衍射分析，3ja的绝对构型被指定为S。在相同条件下也可以制备具有杂环吲哚的烯丙基氧化膦3la。与芳香族烯丙醇不同，脂肪族取代的烯丙醇在相同条件下反应缓慢。需要更高的催化剂负载量（5 mol% Rh）以获得更好的转化率。可以合成具有相同水平的对映选择性的烯丙基氧化膦3ma至3pa。

随后又以烯丙醇1a作为模型底物，研究了不同α-羟乙基膦氧化物的反应性。带有对甲基、对甲氧基和3,5-二甲基基团的氧化物以高产率和ee得到相应的烯丙基氧化膦3af、3ag和3ah。然而，苯环上的邻甲基使反应变慢，3ai的产率为62%。也可以容忍对氯或氟基团产生3aj和3ak。除了芳族基团外，脂肪族环己基也可以以93%的收率和99%ee值引入烯丙基氧化膦 3bl。衍生自外消旋甲基苯基氧化膦的2m也可以作为可分离的非对映异构体以 1.1:1dr值转化为烯丙基氧化膦3am。

随后又进行机理研究。首先，研究了二苯基氧化膦2a/3-苯基丙醛4a和α-羟苯基乙基氧化膦2d之间的平衡(Scheme 2a)。2c被2d代替，以避免由挥发性引起的平衡移动。在10mol% (PhO)₂PO₂H的存在下，2d在100℃下的反应在1小时后达到平衡。通过31P NMR仅产生3.2mol%的2a。在80℃以下检测不到2a。从2a和4a原位生成2d的尝试导致在其他相同条件下较低的转化率和ee (58%产率，83% ee)(方案2b)。与2a与Rh复合物的配位相比，2d的形成可能不够快。为了解释在(PhO)₂PO₂H存在下比其他酸性促进剂更高的转化率，研究了铑的反阴离子效应(Scheme 2c)。从烯丙基叔丁基碳酸酯5a开始，当使用[Rh(cod)Cl]₂时，仅分离出8mol%的3aa。用Rh(cod)₂BF₄可以获得58%的3aa产率。Rh(cod)₂OTf作为催化剂前体可以进一步提高产率和ee。使用[Rh(cod)Cl]₂时获得最佳结果。(PhO)₂PO₂H中的磷酸根阴离子在反应中起着关键作用。

最后作者进行了克级反应以及一系列的产物应用。

10.1021/jacs.2c00239