高烯丙醇骨架结构广泛存在于天然产物及药物分子中，因此开发简洁高效的合成高烯丙醇骨架结构的方法具有重要的理论和现实意义。近年来，通过C−H键官能团化策略实现高烯丙醇骨架的构建已发展为行之有效的方法，主要集中在：通过烯丙基C−H键活化实现对羰基化合物的亲核加成反应以及基于1,3-丁二烯的三组分C−H键串联反应。因此，发展新类型的C-H高烯丙醇化反应迫切且非常重要(图1)。

图1 Metal-catalyzed ways of synthesis of homoallylic alcohols

近日，西北大学孙萌课题组首次将六元环状乙烯基碳酸酯引入C−H键官能团化领域研究中，实现了吲哚C2位C−H键高烯丙醇化反应，立体选择性的制备了一系列E-高烯丙醇型衍生物。该方法反应条件温和，底物官能团兼容性良好，产物产率高且立体选择性专一。值得注意的是，当放大该反应为克级规模时，所得产物依然可以保持高收率和高立体选择性(图2和3)。

图2 C−H homoallylation of N-(2-Pyrimidyl)indoles

图3 C−H homoallylation of N-(2-Pyridyl)indoles

研究表明，该方法亦能适用于含有吲哚骨架药物分子的后期修饰。几类常见的上市药物，均具有较好的反应性(图4)。

图4 Late-stage C−H homoallylation

计算化学及机理实验研究表明，该反应通过Co(III)-催化下吲哚C2位C−H键对乙烯基碳酸酯的烯烃插入、β-氧消除、脱羰、质子化等一系列连续过程，高立体选择性的实现了吲哚骨架-Z-高烯丙醇衍生物的制备。机理如下图(图5)。

图5 Possible reaction mechanism

该项工作以六元环状乙烯基碳酸酯为高烯丙基化试剂，在温和条件下实现了吲哚骨架-Z-高烯丙醇衍生物的高效制备。该方法对开发C−H键直接高烯丙醇化反应以及吲哚类型的药物骨架修饰具有重要意义。

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Co(III)-Catalyzed stereospecific synthesis of (E)-homoallylic alcohols with 4-vinyl-1,3-dioxan-2-ones: late-stage C–H homoallylation of indole derivatives

Hong Hu, Wen-Hua Xu, Wu-Xiang Kang, Wei Sun, Rui Sun, Xiao-Hong Wei and Meng Sun

Org. Chem. Front., 2021,8, 4459-4465

https://doi.org/10.1039/D1QO00529D

*文中图片皆来源上述文章

孙萌 副教授

西北大学 化学与材料科学学院