氮杂环卡宾（NHC）是有机催化反应的研究热点， NHC催化的自由基反应已经得到广泛研究，例如，利用硫胺素二磷酸（THDP）来催化自然界中丙酮酸盐的脱羧（图1A）。合成的烯胺，一种 “Breslow中间体”，能向各种电子受体进行单电子转移。去年，Studer课题组报道了NHC自由基催化的氧化反应，将醛氧化成酯（图1B）。Fukuzumi及其同事在强碱存在下，研究了Breslow中间体的烯醇化物形式的氧化还原和电子转移性质，此中间体是由芳醛和硫胺辅酶类似物衍生的（图1C）。结果指出，Breslow的烯醇化形式中间体具有很强的还原能力和快速电子转移得性质。在这里，Hirohisa Ohmiya课题组报道了一种新的NHC基氧化还原催化，它可以使芳醛和叔烷基或仲烷基羧酸衍生的氧化还原活性酯脱羧基偶合，结果产生芳基烷基酮（图1D）。图1E为醛1和氧化还原酯2之间催化脱羧烷基化的机理假设。

图1（DOI: 10.1021/jacs.9b00880）

根据机理假设，对反应条件进行了合理的筛选，（见图2）作者发现以N-2,6-二异丙基苯基取代的七元环稠合噻唑盐N1作为NHC前体，在60℃下，苯甲醛（1a）与叔丁基N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺（2a）和CS2CO3在DMSO中以99%的产率得到叔丁基苯基酮（3aa），而不产生任何安息香缩合产物4a。

图2（DOI: 10.1021/jacs.9b00880）

在优化条件下，作者接下来研究了芳醛和氧化还原活性酯在NHC催化下的脱羧基烷基化反应中的底物范围（见图3）。首先研究了各种芳基醛，富电子和缺电子基团都不影响产物收率。其次，研究了叔烷基或仲烷基羧酸衍生的氧化还原酯的底物范围。值得一提的是，受Boc或CBZ基团保护的L-脯氨酸衍生物也可以用作偶联剂，得到外消旋酮。最后，作者探索了该反应的实用性，发现NHC催化的脱羧烷基化反应可应用于药物和天然产物的酰化反应，而这些酰化产物很难用其它方法得到。

图3（DOI: 10.1021/jacs.9b00880）

为了验证机理假设的正确性，作者进行了一系列机理验证实验。（见图4）结果表明了反应中存在以碳为中心的自由基的中间体。为了了解有关Breslow中间体的性质，作者使用硅烷化噻唑苄醇5进行了化学计量实验。硅基醚5与氟化物碱脱硅，然后质子转移，可以得到Breslow中间体等效物7。从7衍生的烯醇化物形式8可以促进SET过程。

图4（DOI: 10.1021/jacs.9b00880）

小结：作者研究了NHC催化的芳醛与叔烷基或仲烷基羧酸衍生的氧化还原活性酯之间的脱羧基偶联反应，得到芳基烷基酮。该反应允许从两种容易获得的羰基化合物简单而有效地制备功能化酮。该方法具有反应条件温和、无过渡金属等优点。药物和天然产物的功能化证明了该反应的实用性。最重要的是，提出了一种反应途径，单电子从一种Breslow中间体的烯醇化形式转移到氧化还原酯，然后再对生成的自由基对进行重组。

原文链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.9b00880

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