由于氟原子的独特性质，含氟有机化合物在医药、农药和材料等领域具有广泛而重要的应用，占有不可替代的地位。尤其，将氟原子或者含氟基团引入有机分子的不同位点会引起不同的性质。因此，近年来发展向有机分子中高效选择性引氟的方法受到了有机合成化学家的广泛关注，并取得了突破性的进展。然而，运用相同的含氟试剂进行位点选择性的氟烷基化以获得不同结构含氟化合物的报道却很少见。其中一个主要原因是缺乏有效的催化体系以及氟烷基化试剂来区分多个反应位点中的一个特定位点。

偕二氟溴丙烯（BDFP）由于其具有碳碳双键和可调控的反应位点是一个非常有用的含氟试剂。对其进行a-或者g-选择性的取代可以得到系列结构不同，对药物化学和材料化学具有重要应用的含氟化合物。近期，中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组在首次实现了钯催化下芳基硼酸对BDFP高区域选择性a-芳基化的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230），通过过渡金属催化剂的调控，以镍作为催化剂实现了芳基硼酸对BDFP的高区域选择性g-芳基化以及g-插羰芳基化反应，得到了各种结构的偏氟烯烃，为该类含氟化合物在药物和材料化学中的应用提供了高效简便方法 (Scheme 1)。

该反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性。不同基团取代的芳基硼酸都能顺利的参与反应，以良好到优秀的产率和高区域选择性得到BDFP g-芳基化(γ/a=30:1~>99:1) 和插羰芳基化 (γ/a = 6.7:1~99:1) 的产物 (Scheme 2)。

该反应的实用性在其后续官能团的转化上得到了很好的体现。以化合物 3a 和 5a 为例 (Scheme 3)。化合物3a 中的偏氟烯烃可以与 TMSN3 和 I2 进行双官能团化反应，以中等的产率得到叠氮取代的二氟烷基化合物 6。这也是首例偏氟烯烃的叠氮碘代反应。化合物 6 中的碘和叠氮为其进一步多样性转化提供了可能。化合物 5a 中的羰基和偏氟烯烃也可以进行选择性还原。硼氢化钠可以选择性还原羰基得到醇类化合物 8，而 5a 进行短时间氢化 (3 h) 可以选择性还原偏氟烯烃得到化合物 9，延长氢化时间可以同时还原羰基得到二氟甲基取代的醇类化合物 10。

机理实验研究表明芳基二价镍 [Ar-Ni^II-X]或芳酰基二价镍物种 [Ar(CO)-Ni^II-X]是反应的关键中间体，并且反应过程中有偕二氟烯丙基自由基的产生。进一步进行密度泛函理论计算表明，反应中可能存在非自由基和自由基两种途径 (Scheme 4)。这两种途径中，其关键步骤所需的活化能基本相同，均为27 kcal/mol左右(Figure 1a)。对于非自由基途径（Path I），其关键步骤为芳基二价镍物种[Ar-Ni^II-X] A 通过过渡态 ³TS1a 插入溴二氟丙烯 (Figure 1a)，接下来发生β溴消除生成相应产物。对于自由基途径（Path II），其关键步骤是芳基二价镍物种[Ar-Ni^II(L_n)-X] A 通过过渡态³TS1b 生成偕二氟烯丙基自由基 I-1和三价镍物种 [Ph-Ni^III(L_n)X₂] E1 (Figure 1a)。接着， I-1与镍物种A结合生成动力学优先关键中间体[(aryl)(CF₂=CHCH₂)Ni^III(L_n)X] C1，其经历还原消除生成γ-选择性产物和一价镍物种[Ni^I(L_n)X]。该物种与三价镍物种E发生归中反应再生催化剂以及物种A。其中，在关键中间体C1的形成中，由于另外一种中间体[(aryl)(CH₂=CHCF₂)Ni^III(L_n)X] C2的形成所需活化能高于C1，导致C1动力学优先生成（Figure 1b），进而高区域选择性生成了偏氟烯烃。虽然这两种途径都有可能性，但是结合实验结果，其自由基路径的发生有更大的可能性。

论文信息：

Highly γ‐Selective Arylation and Carbonylative Arylation of 3‐Bromo‐3,3‐difluoropropene via Nickel Catalysis

Ran Cheng, Yueqian Sang, Xing Gao, Shu Zhang, Xiao-Song Xue, Xingang Zhang

该研究工作由中科院上海有机所张新刚课题组的程然完成，其中薛小松老师和桑岳千同学负责了理论计算，受到了国家自然科学基金委的资助。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202015921