论文DOI：doi.org/10.1002/anie.202012344https://doi.org/10.1002/anie.202012344课题组主页：www.geresearchgroup.com新加坡国立大学葛少中课题组发展了铬催化单取代联烯的选择性二聚硼氢化反应，为快速，高效的构筑含硼官能团的(E,Z)-1,4-二烯烃分子提供了新的策略。该反应采用廉价的CrCl2作为催化剂，mesPDI作为配体，具有良好的底物普适性和官能团兼容性。反应机理研究表明该反应可能经历一价(L)Cr(I)‒H物种，为探索氢化功能化反应提供了新的思路。非共轭二烯烃分子骨架广泛存在于天然产物中，也是有机合成中十分重要的中间体(图1A)。早期合成非共轭二烯烃分子的方法往往需要贵金属催化剂或者过量的有机金属试剂参与。鉴于有机硼试剂在有机合成化学中广泛应用，因此，发展一种简洁，快速构筑含硼官能团的非共轭二烯烃分子的方法具有十分重要的合成意义和潜在应用价值。
联烯是一类具有高反应活性的合成子，在过渡金属催化下可以发生二聚或者三聚反应，或者与不饱和化合物发生氧化加成反应。此外，联烯也容易与硼烷进行硼氢化反应。在过渡金属（如Pt，Cu和Co等）催化下，可以高选择性的得到烯基或者烯丙基硼试剂。虽然在当量的有机硼试剂促进下，芳基联烯也可以发生二聚硼氢化反应得到(E,Z)-1,5-二烯烃分子（图1B）。但是，该硼试剂价格昂贵，并且反应时间久，底物普适性较差。
▲图1：含非共轭二烯烃骨架的天然产物以及联烯的二聚硼氢化反应
我们课题组一直致力于发展廉价过渡金属催化不饱和烃类化合物的硼化反应，为简洁、快速、高效地合成有机硼试剂提供新的策略。近年来，发展了1,6-和1,7-烯炔衍生物的不对称环化/硼氢化反应(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6526;.J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10687;.Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8882.)，简单烯烃和1,3-二烯烃的单或双硼化反应(ACS Catal. 2016, 6, 7585; Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 1654; Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 12935; Nat. Commun. 2020, 11, 765)，以及1,3-烯炔、联炔和联烯衍生物的选择性硼氢化反应(Org. Chem. Front. 2018, 5, 1284; ACS Catal. 2019, 9, 10109; Chem. Sci. 2020, 11, 2783)等.
在之前研究的基础上，我们发现在铬催化剂催化下，单取代联烯选择性发生二聚硼氢化反应，快速高效地构筑了一系列含硼官能团的(E,Z)-1,4-二烯烃分子（图1C）。本文亮点：1）采用廉价的CrCl2作为催化剂；2）反应具有很好的化学选择性、区域选择性和立体选择性，得到单一构型的二聚硼氢化产物；3）含硼官能团的(E,Z)-1,4-二烯烃分子可进一步衍生为其他功能化小分子。
经过一系列条件筛选得到反应的最佳反应条件为：3 mol% CrCl2作为催化剂，3 mol% mesPDI作为配体，6 mol% NaBHEt3作为活化试剂，THF作为反应溶剂，室温条件下反应8小时。其他常见的金属如锰，铁，钴，镍和铜催化剂，均不能催化该反应的进行。在最佳反应条件下，我们对该反应的底物普适性进行了探索（图2a和2b）。该反应具有良好的底物普适性，以中等到良好的收率得到兼容醚，硅醚，卤素，缩酮，磺酸酯，硅烷和活泼的烯烃等多个功能基团的(E,Z)-1,4-非共轭二烯烃分子库。该反应还可以扩大到克级规模，产率不受影响（2p，1.03g，72%）。此外，我们探索了不同单取代联烯之间的交叉二聚硼氢化反应，得到了良好的选择性和中等收率。这类含硼官能团的(E,Z)-1,4-非共轭二烯烃分子骨架中含有硼，双取代双键和三取代双键，可以进一步衍生成一系列功能化的有机小分子（图2c）。例如，产物2p中Bpin基团可被氧化为羟基，以95%的产率得到化合物4，然后选择性的氧化得到环氧化合物5；产物2p中烯丙基硼单元可以与多聚甲醛反应，以92%的产率得到碳链拓展的化合物6，然后在钴催化下与二溴甲烷进行选择性环丙基化反应得到化合物7。此外，在镍催化剂催化下，产物2b中的双取代双键基团选择性地发生远程苄位芳基化反应，以良好的产率得到化合物9和10。为了验证反应的机理，我们进行了一系列机理验证实验：1）EPR实验，催化剂验证实验和氘代实验表明，该反应可能经历一价(L)Cr‒H物种；2）反应具有明显的溶剂效应。该反应在醚类溶剂如THF，1,4-dioxane和DME中反应良好，在非极性溶剂如hexane和toluene中不进行。进一步辅助EPR实验表明，THF可能作为配体参与生成活性铬催化物种。3）动力学实验表明反应对催化剂是一级反应，对底物联烯和HBpin是零级反应。
根据以上机理实验，我们提出了如下可能的反应机理（图4）。首先，CrCl2、mesPDI和NaBHEt3在THF中生成配位饱和的一价铬物种(L)Cr(THF)2‒H (I)，随后I解离出THF配体生成缺电子的活性铬物种(L)Cr(THF)‒H (II)。一分子联烯与II进行配位、迁移插入得到烯丙基铬中间体IV；随后与另一分子联烯发生配位、迁移插入反应得到中间体VI。最后，中间体VI在THF和HBpin的作用下生成目标产物，同时释放出催化物种前体I。催化循环中，THF的解离可能是反应的决速步骤；联烯中R基团的位阻效应决定了配位插入过程的立体选择性；而中间体VI中cis C=C双键的配位作用可能抑制联炔的进一步配位插入过程
综上，我们发展了铬催化的单取代联烯的选择性二聚硼氢化反应，为快速构筑含硼官能团的1,4-非共轭二烯烃分子提供了新的合成策略。反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性。产物中含有Bpin和双键功能化基团，可衍生为其他官能团化的化合物。反应机理研究表明该反应可能经历一价的(L)Cr‒H物种，为探索新的氢化功能化反应提供了新的思路。
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