在PyBrop的活化作用下，吡啶的氮氧化合物可以被胺取代，生成2-氨基吡啶类化合物。此法可以作为由2-卤代吡啶衍生物制备2-氨基吡啶类化合物的一种温和的替代方法。

在药物小分子中，2-氨基吡啶是非常常见的结构片段。2-氨基吡啶类化合物的经典合成方法是胺对2-卤代吡啶类化合物的亲核取代(如Scheme 1所示)。这类反应的产率，特别对那些未经活化的2-卤代吡啶类化合物来讲是很低的，并且在多数情况下要求较高的反应温度和压力。尽管有些反应的产率能在钯和铜的催化作用下得到提高，但是这些反应一般都需要苛刻的反应条件和底物专一性的配体。对多步反应而言，在合成的最后阶段一般不用这种方法来氨化，因为苛刻的反应条件能够使底物分解。基于这些原因，新的温和的制备2-氨基吡啶类化合物的方法是非常需要的。

另外一种日渐兴起的合成2-氨基吡啶衍生物的方法是用吡啶的氮氧化合物代替2-卤代吡啶类化合物。用一些活化试剂(如：对甲苯磺酸酐、对甲苯磺酰氯和乙酸酐等)来处理吡啶的氮氧化合物(4)，能增强其2-位的亲电性(5)，从而使2-位胺取代能够在相对温和的条件下发生。但是，这类反应通常伴随这许多副反应发生，如:4-位的取代反应、活化剂负离子对吡啶2-位或4-位的取代反应及活化试剂直接与胺的反应。最近文献报道了许多比较巧妙的方法来减少这类副反应的发生，但是，他们所用到的胺的种类都非常有限，从而限制了这些方法的广泛使用。

我们一直致力于此类反应的研究。既然大多数的副产物都是由活化试剂而起，我们就从寻找合适的活化试剂着手。三氯氧磷及其相关试剂，同上面所描述的其它活化试剂一样，当与吡啶的氮氧化合物结合时，能够使其转化为2-位和4-位氯代的混合物。在这种情况下，磷氧键的形成为反应的彻底进行提供了强大的热力学推动。我们认为使用别的鏻盐试剂同样有这种活化效应。尽管一些常用的鏻盐缩合试剂(如：PyBrop, Brop, PyBOP和BOP)，在亲电取代反应中常常用来活化碳氧键，甚至在一些偶连反应中，磷化合物作为有效的反应添加物来活化碳氧键。但据我们所知，至今还没有利用磷盐来活化吡啶氮氧化合物的报道。

我们选用吡啶的氮氧化合物6和环己基胺7作为模板反应(表1，来检测这些鏻盐的活化能力。当6和7的混合物用PyBroP处理时，我们惊喜地发现8是主要产物，并且没有发现有吡啶4-位取代产物生成。条件优化后，我们发现二异丙基乙胺和二氯甲烷是最好的碱和溶剂组合。PrBrop和结构类似的BroP都能产生目标分子8。尽管BroP的产率(83%)略高于PyBrop(82%)，但由于前者在反应过程中产生致癌的HMPA副产物，所以我们选用PyBrop作为吡啶氮氧化合物的活化试剂。PyBop(entry 14)、Bop(entry 15)和Ph₃PBr₂(entry 16)都不能活化该反应。DBU(entry 10)和2，6-二甲基吡啶(entry 11)都不是碱的最好选择。二氯甲烷(0.25 M)给出最高的反应产率(entries 1, 4和7-9)。

然后我们利用优化好的反应条件(以二氯甲烷为溶剂，二异丙基乙胺为碱和以PyBrop为活化试剂)，让各种胺与吡啶的氮氧化合物6反应，我们高兴地发现反应以中等到较高的收率得到2-氨基吡啶类化合物，同时没有4-氨基吡啶类化合物的生成。如表2所示，一级和二级的脂肪胺具有非常好的反应性(entries 1到6)。氨显示出中等的反应活性(entry 15)。位阻大的叔丁基胺也显示出较好的反应活性(entry 12)。烯丙基胺(entry 7)和苄胺(entry 8)，以及芳香杂环胺类(entries 13和14)都以较好的收率得到对应的2-氨基吡啶类化合物。令我们欣慰的是，中性和富电子的苯胺衍生物(entries 9和10)也能得到预期的反应产物，尽管产率有所降低。2-氨基吡啶的产率较低(entry 11)，而对于其它的缺电子芳胺来讲，反应产率则更低或者根本就不反应。据我们所知，这是苯胺在温和条件下对2，6-无取代吡啶化合物2-位取代反应的唯一报道。

我们利用优化过的反应条件来进一步检测环己基胺(7)与吡啶或喹啉类氮氧化合物的反应(表3)。令我们高兴的是这些反应都表现出不错的反应活性。富电子的吡啶氮氧化合物(entry 1)和缺电子的吡啶氮氧化合物(entry 2)表现出相当的反应活性，喹啉或异喹啉的氮氧化合物均表现出很好的反应活性(entry 3和4)，但异喹啉生成的是1-位取代的专一异构体。虽然3-位甲基没有明显的位阻效应，3-甲基吡啶的氮氧化合物与环己基胺反应得到的是2-位和6-位1：1的混合物(entry 6)。尽管表3中的大多数底物均能买得到，但是吡啶和喹啉类化合物相对容易氧化成其相应氮氧化合物的事实还是为这类反应提供更大的底物多样性。

这种反应的机理如Scheme 2所示。反应很可能经过吡啶络合物12，然后经过碱性芳香化(13)得到2-氨基吡啶3和唯一真正意义上的有机副产物14。我们发现了一种温和的制备2-氨基吡啶类化合物的方法，此法可以作为由2-卤代吡啶衍生物制备2-氨基吡啶类化合物的一种温和的替代方法。

参考文献：

Org. Lett. 2010, 12, 22, 5254–5257

来源：化学经纬