导 读

　　原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。

合成线路的选择与设计要有依据

　　在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景，制备工艺、路线的依据。如是创制的全新化学结构的药品，应说明创制的依据和原理，如是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。对合成线路的评价是以保证产品质量稳定为目的，特别要强调工艺路线选择与设计的可行性（例如，原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用线路与文献路线比较的先进性）以及合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。

起始原料、试剂和有机溶剂要有标准

　　在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明，原料：包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准，药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。

　　在原料药制备工艺的过程中，起始原料、反应试剂和溶剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。

　　因此，起始原料选择的一般原则应该是：

　　（1）质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。

　　（2）地特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。

　　（3）对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。

　　溶剂、试剂的选择：一般来说，应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。有机溶剂选择的详细要求可参照化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。

合成中间过程要进行控制

　　对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立休化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。

　　因有机合成药物的制备路线一般较长，所受到的影响因素也较多，因此具体、翔实的操作步骤和工艺条件是评价工艺合理性、质量研究方法的可行性的基础。中间过程的控制包括：对中间体的控制和对工艺条件的控制。

　　中间体的质量控制是保证生产工艺稳定，产品质量可控的重要措施，需要给予充分的重视。FDA把主要中间体归纳为：枢纽中间体（可由不同方法合成的中间体），关键中间体（通常是分子中重要部分第一次形成的中间体，如具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体）及最终中间体（即原料药合成最终反应的前一步）等，强调了控制这些中间体的质量对保证原料药质量的重要性。

合成中间过程要进行控制

　　药物中的残留溶剂是指在原料药、赋形剂和制剂生产中使用的，在工艺中未能完全除尽的有机挥发性化合物，残留溶剂是药物中不可避免的成分。

工艺的优化与中试

　　在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否工业化的关键。

　　原料药制备工艺优化与中试的主要任务是：

　　（1）考核实验室提供的工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；

　　（2）确定所用起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准；

　　（3）验证实验室工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；

　　（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；

　　（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的分析方法、质量标准；

　　（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；

　　（7）提出“三废”的处理方案；

　　（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。

　　在工艺优化和放大过程中，中试规模的工艺在药物技术评价中具有非常重要的意义，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基础。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。

　　原料药的工艺优化是一个动态过程，随着工艺的不断优化，起始原料、试剂或溶剂的规格、反应条件等会发生改变，研发者应注意这些改变对产品质量（如晶型、杂质等）的影响。因此，应对重要的变化，如起始原料、试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品质量的影响，以及可能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产品的质量进行比较。

杂质的分析

　　原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信息。这里所述的杂质不包括终产品的降解物。

　　制备过程中产生的杂质主要有：

　　（1）起始原料引入的杂质

　　（2）副产物，如异构体

　　（3）副反应产生的杂质

　　（4）残留溶剂、试剂和中间体

　　（5）痕迹量的催化剂

　　（6）无机杂质

　　杂质的研究参见《化学药物杂质研究的技术指导原则》

“三废”的处理

　　在原料药制备研究的过程中，“三废”的处理应符合国家对环境保护的要求。在工艺研究中需对可能产生的“三废”进行考虑，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。

工艺的综合分析

　　在原料药制备研究的过程中，工艺的综合分析是重要内容之一。通过综合分析可以使药物研发者对整个工艺的利弊有明确的认识，同时也有利于药品的技术评价工作。

　　药物研发者在以上研究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺和工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，应对整个工艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。