面手性二茂钌配体参与的钯催化不对称烯丙基取代反应构建生物活性手性化合物

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面手性二茂钌配体参与的钯催化不对称烯丙基取代反应构建生物活性手性化合物

Pd-Catalyzed Asymmetric Allylic Substitutions Using Planar Chiral Ruthenocenes for the Construction Bioactive Chiral Compounds

窦晓勇1，刘德龙2，张万斌2,3*

(1. 炼焦煤资源开发及综合利用国家重点实验室，河南平顶山 467000；

2. 上海市手性药物分子工程重点实验室，上海交通大学药学院，上海 200240；3. 上海交通大学化学化工学院，上海 200240)

摘要：面手性二茂铁配体的合成及应用得到了迅速的发展，有些已应用于工业化生产。然而，其同族的面手性二茂钌配体还没有引起化学工作者的足够重视。由于铁与钌的原子半径不同造成2 种茂金属的2 个环戊二烯负离子之间的距离不同，导致2 类配体具有不一样的电子和立体效应，进而表现出了不一样的不对称催化效果。本文综述了3 类由二茂钌单酸或双酸衍生的面手性配体：首先，介绍了由二茂钌单酸衍生的非C2- 对称1,2- 二取代的二茂钌膦- 唑啉配体及其应用；然后，归纳了以二茂钌双酸衍生的C2- 对称双膦- 唑啉配体，并发现该类配体具有非常高的空气稳定性和催化活性；最后，在合成双膦- 唑啉的基础上，进一步衍生得到了基于二茂钌的只有面手性的双膦配体。这些配体被应用于钯催化的不对称烯丙基取代反应之中，构建了一系列结构新颖的具有生物活性的手性化合物。研究表明，二茂钌类手性配体在保持优异立体选择性的同时，还显示出更好的反应活性和稳定性。结合单晶X-ray 试验以及不对称催化效果，本文发现了面手性配体的金属络合分子中扭角与其在催化反应中不对称诱导作用之间的对应关系，为进一步制备更高催化活性及选择性的新型配体提供了依据。

关键词：面手性；二茂钌配体；钯催化烯丙基取代反应；不对称合成；手性化合物

以下为文章节选

自20 世纪70 年代以来，数以千计的手性配体被应用于各种不对称合成反应中，这些配体的手性因素包括中心手性、轴手性和面手性。相比于具有中心手性和轴手性的配体，具有面手性的配体受到的关注比较少，也比较晚。然而，许多面手性配体已在不对称合成反应中表现出非常高效的不对称催化效果，其应用也越来越受到关注[1—6]。常见的面手性配体有4 类，金属羰基络合物类[7—9]、对环芳烷类PhanePhos[10]、二茂铁类FcPHOX[11]，以及环茂二烯酮类Shov 催化剂[12]，见图1。

自从1951 年Kealy 等首次报道了二茂铁化合物[13]，并由Wilkinson 和Woodward 于次年确定了二茂铁的三明治结构( 前者因此获得了1971 年的Nobel 奖) 之后[14]，面手性二茂铁类配体的开发吸引了许多化学工作者的注意。作为手性配体的优良骨架，二茂铁的优势主要表现在：具有足够的刚性、良好的空间位阻、高稳定性和易修饰性( 易发生亲电取代反应而导入多种亲电基团) 等，特别是可以通过非对映选择性邻位锂化的方法，直接引入面手性并进一步官能化[15—19]。二茂铁及其特殊结构的发现大大促进了现代金属有机化学的发展，尤其是在手性配体的设计和合成中具有非常重要的作用。将设计合成的以二茂铁为骨架的优秀手性配体( 图2) 应用在多类不对称合成反应中，其中有些配体如Josiphos，已经成功应用于光学纯化合物( 药物、材料等) 的工业化生产中[20—22]。

手性配体结构上的微小变化，会导致催化剂的电性和位阻发生变化，从而影响不对称催化反应的效果。细微调节轴手性配体中的位阻基团( 配位原子上的位阻基团或旋转受阻基团)，可使轴手性配体与金属配位形成络合物中的二面角大小发生变化( 图3)。然而，这种夹角的微小变化可能会极大地影响不对称合成反应的催化活性和对映选择性[23]。同样，面手性茂金属类配体与金属配位时，也可以形成扭曲的二面角( 简称扭角)。可以预期，该扭角的细微调节也会影响不对称合成反应中的催化活性和对映选择性。要实现扭角的调节，除了改变位阻基团外，还可以变换茂金属，通过调节2 个环戊二烯环间的距离来实现。

与手性二茂铁类配体相比，同属茂金属的手性二茂钌类配体的合成及应用所受到的关注更少。事实上，二茂钌比二茂铁具有更好的稳定性，有望应用于更为广泛的不对称合成反应中[24—25]。二茂铁与二茂钌的2 个环戊二烯负离子环之间的距离分别是0.332 和0.368 nm[26]，即二茂钌的2 个环戊二烯负离子环之间的距离要比相应的二茂铁长约10％( 图4)。这使得以二茂钌为骨架的手性催化剂在电子效应和立体效应( 例如扭角) 方面与相应的二茂铁有所差异，从而导致相同取代的2 类催化剂在不对称合成反应中产生不一样的催化效果。

以下是文章全文：