Norhalichondrin B的全合成

菲利普斯

KL Jackson，JA Henderson，H。Motoyoshi，AJ Phillips，Angew。化学。诠释。埃德。 2009年，48，2346年至2350年。

DOI： 10.1002 / anie.200806111

Norhalichondrin B是软骨素家族的一部分， 大约二十年前被分离出来，并且在1992年由Kishi首次完全合成 。令人印象深刻的是，已发表的合成并非完全是学术性的，Eisai Pharma的人员也在研究类似物。那怎么开始呢？反复合成：

大部分碎片耦合如上所示，但在我们到达之前有大量的工作。菲利普斯通往最小碎片的路线非常有趣，从左侧的吡喃吡喃开始。从重氮二丁酸盐和手性助剂开始，铑催化插入呋喃产生了一种相当有趣的自行车。这种化学反应是由Huw Davies在96年开发的 ，显然比 Phillip自己的想法更适合这种合成 。有几个官能团转化（甲醇分解， Curtius重排，减少和乙缩醛形成）离开他们设置为执行RORCAM（开环 - 关环烯烃复分解）。

随后使用手性β-羟基酮（使用Noyori氢化安装的不对称性）进行更多的重氮化学反应。用铜酸钠处理导致2,3-σ-重排，以非常高的产率构建四氢呋喃酮。这通过挤出氮然后将所得的卡宾加入到烯丙基醚中来起作用。中间氧鎓叶立德重新排列，得到所需的环 - 这里更多关于此。

进一步研究（Wittig methylenation， hydroboration，oxidation），该小组准备好了一个相当不错的不对称 Nozaki-Hiyama-Kishi耦合（NHK）。缺点是催化剂的负载量高。然而，苯胺/二氢恶唑部分是可以回收的，因此它可能不是灾难。结果非常有趣，允许两个新的立体中心快速安装，如果只是适度的产量。

转向另一个片段，我们仍在处理呋喃，尽管处于更加氧化的状态。使用（ - ） - Ipc ₂ - （E） - 环戊基硼烷加入糠醛前体中，安装该片段中的立体化学; 棕色的巴豆基化。我想很多读者会知道这个特别命名的反应，但接下来是非常奇特的： Achmatowicz氧化。该化学反应通过引入羟基立体中心诱导α-羟基呋喃的立体选择性环扩展。然而，菲利普斯使用的试剂似乎略显稀疏，所以我不确定这些特殊条件的来源。他解释说，直接产品是吡喃酮半缩醛，然后使用TFA介导的离子氢化原位还原。收益也很好......

对于fragements的耦合，出现了周期表顶行的元素。在这种情况下，包括NHK和甲磺酸盐置换的多米诺骨牌反应构建了吡喃环，其方式与Kishi近二十年前的方式完全相同。

菲利普斯的策略是首先组装大环内酯，然后附加左侧聚缩酮，使用 交叉复分解连接两个主要碎片。虽然需要两个当量的较小片段，但一些过量的物质被回收......

接下来是缩酮的形成，相信大自然会引导这种反应中的立体选择性。这主要是这种情况，TBAF除去TBS保护基团并允许通过迈克尔加成形成近端四氢呋喃环。使用强酸性阳离子交换树脂引起进一步的环化，并形成缩酮体系。然而，立体选择性并不完全，25％的质量作为差向异构体中间体而损失。

关闭大环内酯然后使用 Yamaguchi条件，但我对这个策略感到有些惊讶。我本以为酯形成然后 RCM本来是风险较小的操作（因为交叉复分解提供了更多的选择），但这种方法显然是有效的。

对于最后的片段耦合，他们使用 Horner-Wadsworth-Emmons烯化。然后，再次，他们在自然（和基质控制）的手中，以确定一对缩酮形成的结果。

我认为这是一个令人震惊的全面综合。Phillips使用最佳方法的方法，无论谁开创了它们，都可以实现极短的合成。对于具有如此有希望的生物学特征的分子，这是正确的方法。