Haplophytine的全合成

福山，德山

H. Ueda，H。Satoh，K。Matsumoto，K。Sugimoto， T。Fukuyama ，H。Tokuyama，Angew。化学。诠释。埃德。2009年，48，7600-7603。

DOI： 10.1002 / anie.200902192

经过许多不成功的尝试[ Corey， Padwa， Nicolaou ]，最终完成了Haplophytine的合成。基本策略很简单：将分子分成两个明显单键的片段。最近已经涵盖了一部分是aspidophytine， 让我们从另一个片段开始，一个包含桥接酮和缩醛胺官能团的双环[3.3.1]骨架。也许最困难的特征 - 手性第四纪中心 - 在碳骨架合成开始时完成。该方法发表在Tet的 一篇论文中。快报。由安吉洛，使用手性胺形成该酮的亚胺中间体。然后，添加到丙烯酸酯中的共轭物允许以高产率形成高对映选择性CC键。当然，需要定量的手性胺，但它相对便宜，并且在水解后易于回收。

这是下一个方案的相当多的步骤 - 所得环戊烯的烯醇化和臭氧分解允许打开5元环，而硫酯易于用胺侧链烷基化。这允许构建十一元环胺大环，其通过高度非对映选择性曼尼希反应用作原料以形成三个较小的环，并使用Overman开发的方法 。[作为一个简短的帮助：酸去除了缩酮。然后苯硫酚除去了酰基保护基团，因此该分子在酸性条件下准备好进行曼尼希反应。在这些反应过程中除去乙酯，因此使用TMS-重氮甲烷进行再酯化。

移动到目标的另一半旁边，使用有效的血液学将相对简单的吲哚精心制作成二氢-β-咔啉。使用Noyori不对称还原来减少亚胺中的咔啉，提供高ee的不对称性NIS向该系统的添加导致吲哚C-3位置的碘化和假吲哚形成。用三氟甲磺酸银处理它导致 Friedel-Crafts烷基化，在2.4：1的博士中产生高度拥挤的季中心。注意使用甲磺酰基作为酚保护基！

几步，mCPBA环化活化的双烯胺部分，允许5,6,6-体系重排成所需的双环[3.3.1]环系统，如预期的那样。我用两种表示方式展示了产品 - 一种类似于机制中的直接前体，另一种是作者使用的。

对于两个片段的偶联，使用了相当复杂且令人印象深刻的 Fischer吲哚合成 。因此，最后的方案显示了相当晚期的内酯化，以一种相当有趣的方式进行：酯的碱性水解，然后使用铁氰化钾形成内酯。这种化学反应也适用于 Nicolaous的Aspidophytine的全合成。

关键是，福山，德山没有使用特别新的化学，但能够合成4.2毫克的目标。鉴于一些特别成功的团体付出了多少努力，只有遭遇失败，这是一项惊人的成就。