氰化物A Aglycon的全合成

Rychnovsky

MR Gesinski，SD Rychnovsky，J。Am 。化学。SOC。 2011，9727-9729。

DOI： 10.1021 / ja204228q

当我第一次看到这个分子中的二聚体γ-取代的吡喃基序时，我说“这必须是Rychnovsky”（或者可能是Wender）。在他在加州大学欧文分校的职业生涯中，Scott Rychnovsky一直是TMS推广的非对映选择性Prins环化的大师，他已将其用于合成至少10种大环内酯类化合物。然而，直到现在，没有保护团体就没有尝试过！

Cyanolide A于2010年被分离出来，它已经成为四种全合成的目标。也许这是由于其有趣的生物学特征; 我通常认为新的天然产品将是抗菌药，抗真菌药，或者可能治愈癌症。不是cyanolide A：它是一种软体动物。Rychnovsky希望有朝一日可以治疗血吸虫病，这是一种由生活在污染水中的蜗牛携带的寄生虫引起的疾病。

作者指出，此时的大多数合成都是基于两种相同的吡喃的Yamaguchi或Shiina大环内酯化形成C _{2 -}对称化合物。我们的团队想在这里使用双Prins，但是实现所需的宝石 -二甲基合成子将转移预期的2,3-吡喃的反应，形成THF环。因此他们开始进行樱井二聚化：

作者认为，它们的单体单元在路易斯酸性条件下可能不稳定，所以他们选择二甲缩醛代替......等等，这不是一个保护组吗？（我们现在就让它滑动）

在第一步，当作者尝试用Ce（III）介导添加到受阻乙酯时，麻烦正在发生，但却发现它们无法安装所需的烯丙基硅烷。幸运的是，他们设计了一种解决方法：两步烯醇三氟甲磺酸酯形成，Kumada偶联以安装烯丙基硅烷，然后pTSA去保护导致醛，其中简单的羟醛反应将它们设置为合成子 2。对？

错误！所有使用噻唑烷硫酮辅助剂与标准锡（II）或钛（IV）路易斯酸的尝试都只是将硅烷换成质子。使用改良的Sammakia条件（sparteine，PhBCl ₂），作者能够促进其醛醇反应而不会遭受随后的正十二烷基化。简单的LiOH水解辅助提供2。

现在，我们如何追加内酯的其他五个碳？将硫代缩醛亲核加成到环氧化物中，然后进行氧化甲醇分解，形成它们所需的戊醇。

Yamaguchi条件将2与3联合起来，尽管他们必须先测试其他几种内酯化，因为2倾向于形成β-内酯。从这里开始，Prins Lewis酸性条件条件（DCM中的TMSOTf）足以形成二聚体，对称骨架，我们只是一个 Upjohn二羟基化，二醇裂解和远离靶标的还原：

一个非常干净的10步LLS，总收益率为18％，（大多数）保护组免费。