Azaspiracid-1的全合成

埃文斯

DA Evans，L.Kværnø，JA Mulder，B。Raymer，TB Dunn，A。Beauchemin，EJ Olhava，M。Juhl，K。Kagechika，Angew。化学。诠释。埃德。 2007年， 46，4693-4697。

DOI： 10.1002 / anie.200701515

DA Evans，L.Kværnø，JA Mulder，B。Raymer，TB Dunn，A。Beauchemin，EJ Olhava，M。Juhl，K。Kagechika，D。Favor，Angew。化学。诠释。埃德。 2007年， 46，4698-4703。

DOI： 10.1002 / anie.200701520

我答应了，这里是 - 一个非常令人印象深刻的综合。我想我应该谈一点，而不是仅仅以我的介绍性陈述结束，所以我们将从生物化学开始。人体内化合物的活性实际上是众所周知的; 它是一种强效毒药，并且有相当多的阿扎西拉中毒病例记录在案。当然，这不是目标的第一次完全合成，你们中的许多人都会读到 Nicolaou去年的精彩合成。Nicolaou的工作也值得注意的是，结构的重新分配包括双重异构稳定的螺环缩酮片段，而不是最初假定的单一稳定化。但让我们继续进行反复合成：

设想最大的片段偶联操作来自一对砜阴离子添加物（添加后除去砜基团比去除羟基更容易，这使得这种方法更具吸引力），以及一对羟醛反应（Mukaiyama和硼）。

合成始于AB环系统片段，但我的兴趣首先是由双恶唑啉化学的第一个例子及其乙醛酸 - 烯反应在这项工作中引起的。这个化学反应在我的帖子评论中提到Cossy对Leucascandrolide的全合成 作为烯丙基化的一个很好的替代方法，很好！

使用亚甲基的有效臭氧分解将该片段快速转化为THF ，以释放酮并在酸中环化成THF。他们实际上在臭氧分解中使用了一些苏丹III染料 - 一种红色重氮化合物，它在所需的烯烃之后发生反应，促使颜色发生变化，并允许化学家在敏感的PMB组受到影响之前停止反应。非常方便，但远不及甲基醚的还原裂解和保留立体化学的令人印象深刻。

使用Woerpel的一些化学原理可以很好地解释这一点，可以 在这里阅读。该问题的关键在于一个陈述：“对高度立体选择性反应的研究表明，在所有情况下，亲核试剂都与C-3上的烷氧基取代基相同。

用前面提到的砜阴离子向该单元中加入A [即将成为B]片段导致了ABCD系统的“线性”前体。用TBAF处理这种方法选择性地除去最不稳定和最受阻的甲硅烷基醚，形成C环缩酮。然后，加入酸释放A环甲基缩酮并允许形成B环，并完成该片段。好顺序！

剩下的半球开始时有更多的BOX化学反应，做了不对称的杂Diels-Alder以形成吡喃环。一些很好的控制添加使他们能够非常有效地在THP E环上构建四个立体中心。

FG环片段也使用BOX化学制备，这次使用锡中心，和甲基取代的甲硅烷氧基呋喃的对映选择性催化Mukaiyama醛醇反应，以得到两个立体中心。通过底物指导的不饱和内酯还原，不久加入第三种，打开时产生复杂的线性底物。

最后，我们将看看另一种可爱的螺环酮化和螺环化反应，形成FGHI环系统。DDQ除去PMB基团并形成H环，同时氢化将叠氮基团还原成胺，形成所需的胺，具有很好的控制和产率。

剩下的就是将两个碎片结合起来（包括用钼试剂将硫化物氧化成砜），遗憾的是没有立体控制。然而，它们能够分离异构体，并且分两步将不需要的加合物转化为所需的加合物。然后，天然产物的完成仅需要全部脱保护和两步氧化成所需的酸。

这是一项惊人的工作和立体控制，展示了Evan最近的方法论。