导 读

    

Soraphens是从一种黏细菌Sorangium cellulosum的次级代谢产物中分离得到的一类聚酮类化合物，代表性的soraphen A是乙酰辅酶A羧化酶（ACC1/2）抑制剂，Soraphens的应用很好地阐述了如何开发单靶点（ACC1/2）抑制剂治疗不同病理的疾病。Soraphens最初只是作为真菌抑制剂使用，过去的十几年的努力使其有望成为治疗包括糖尿病/肥胖、癌症、丙肝、艾滋病以及自身免疫病在内的各种疾病的药物，基于soraphens与靶点ACC分子对接的虚拟筛选使得人们合成了一个已经处于临床二期研究的药物。近日，德国学者在著名天然产物领域杂志Natural Product Reports上发表综述，讨论了soraphens的化学合成、生物合成以及生物活性等，题为“The intriguing chemistry and biology of soraphens”。

本文主要介绍有关soraphens抗病毒活性研究。

Soraphens简介：

Soraphens最先是被黏细菌天然产物研究先驱者Reichenbach和Höfle发现的一类聚酮化合物。1985年，研究发现一种纤维素降解菌(Sorangium celllosum)菌株的上清液显示出较强的抗真菌活性，通过活性追踪分离得到了soraphen A。Soraphen A（化合物1）一共有10个手性中心，C7位的羟基进攻C3位的羰基形成了四氢吡喃环，半缩醛结构与羟基酮异构体2在水中溶解时处于平衡状态，异构体很容易以烯醇形式生成化合物3。化合物1，2和3可以被分别分离得到，但在水溶液中会互相转化，如下图所示。

Soraphen A可能的生物合成途径如下：

部分soraphens化学结构如下图：

抗病毒活性研究：

很多病毒通过控制细胞内脂质的合成来创造必要的膜改变条件以容纳病毒复制复合物。

通过高通量筛选发现了一种纳摩尔级别的HIV抑制剂soraphen F；对于soraphens的后续研究表明HCV对soraphen A敏感，加入极少量的soraphen A即能起到对病毒复制的抑制作用。机理研究表明soraphen A不抑制RNA的转录和HCV进入宿主细胞，电镜实验结果显示化合物通过干扰膜状网（HCV复制位点）的形成来抑制病毒的复制，可以通过加入脂肪酸来逆转。Soraphen A同样能抑制HIV的复制，研究表明其通过影响gp120的含量来损害病毒的侵入能力和感染性，加入棕榈酸可部分逆转这种作用，HIV包膜棕榈酰化被抑制可能是该化合物抑制病毒复制的机理（在HCV中可能具有同样的作用机理）。

化合物的构效关系及分子对接研究结果如下图：

原文DOI：10.1039/c9np00008a