1．霍夫曼降解反应过程及机理说明

霍夫曼降解反应或霍夫曼重排反应（Hofmann rearrangement）是一级酰胺重排变为伯胺并减少一个碳原子的有机反应。

下图是刑其毅版有机化学中关于霍夫曼降解反应的内容，是不是很茫然？这么两句话能学到啥？

先说下霍夫曼降解反应的过程，过程有点复杂，慢慢看：

• 第一步是酰胺的卤代，即氮原子上的氢被卤素取代，得到N－卤代酰胺的中间体。

  
  

• 第二步是在碱作用下，脱去卤化氢，得到一个缺电子的氮原子（氮原子最外层只有六个电子）的中间体酰基氮烯（有关氮烯的内容将在下面作简单介绍）。酰基氮烯很不稳定，容易发生重排。

• 第三步是烷基带着一对电子转移到缺电子的氮原子上，生成异腈酸酯。

• 第四步是异腈酸酯的水解反应，即异腈酸酯在碱性水溶液中很容易脱去羰基CO而生成伯胺和碳酸根离子。

  
  

在反应过程中由于发生了重排，所以又称为霍夫曼重排反应。该反应过程虽然很复杂，但其反应产率较高。

好了说完了，上面四条都是我复制的，写多了会不好意思，我再把人家的电子的反应过程画上：

用ChemDraw画图差点把我累死，画的又丑又慢，画完领导还补了一刀：人家编辑都是直接PS画图。好吧，我就当没听见！

其实总结下来就是一句话（话比较长，别喘气一口气念完）：酰胺氮上的一个氢碱性环境下与活性氯或溴作用发生取代生成N-卤代酰胺RCONHX，该中间体在相同的碱性条件下很快发生消除生成酰基氮RCON然后很快重排为异氰酸酯RNCO，该产物活性很高，会立即与溶液中的亲核试剂氢氧根或水发生加成得到氨基甲酸RNHCOOH，该产物不稳定，随后立即分解为少一个碳原子的伯胺RNH2并放出二氧化碳或碳酸根离子。

2．普瑞巴林项目中的霍夫曼降解反应

做了半天铺垫，下面终于要说到普瑞巴林这个项目了，不然童鞋们该说我水字数了（我真的没有看穿越和重生小说！）。

2.1项目中关于次氯酸钠的选择

11月份接到商务部门转来的委托开发，客户要求在工艺路线中使用次氯酸钠完成霍夫曼降解生成普瑞巴林消旋体。

到这里还得多说一句，工业上霍夫曼降解一般使用最多的是次氯酸钠或者次溴酸钠溶液，两者各有优缺点。虽然活性溴要强于活性氯，部分脱羰基反应过程中也不需要加热，室温就能完成反应，但次溴酸钠本身不稳定，每次反应前都需要用溴素及氢氧化钠现用现配，配制过程污染大、设备损耗大，但次溴酸钠可以从试剂厂家购买，低温保存下稳定性好，对空气也没什么污染。

再说一句，次氯酸钠溶液及次溴酸钠溶液都会产生大量的废水，但氯没有回收的可能，溴还可以通过成盐溴化钠回收，从成本上说次溴酸钠较为划算，当然前提是有工厂愿意回收。

再说一句…，算了不说了，听说废话说多了会挨揍！

在通路线研究过程中，根据客户要求采用次氯酸钠溶液进行霍夫曼降解，文献中主要用次溴酸钠降解的多，而使用次氯酸钠溶解降解的文献非常少，其可信性你懂的，通路线过程中由于外文文献比较少，小弟我参考了好几遍中文文献，然后被坑的不要不要的...

普瑞巴林工艺中一般有两个拆分思路，一是先拆分中间体3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸再进行霍夫曼降解，二是先进行霍夫曼降解再拆分普瑞巴林消旋体。二者工艺中先降解后拆分优势较大，消旋体中含有的大部分杂质在自身的重结晶过程中被除去，其后续的拆分过程能继续去除杂质；但先拆分后降解则危险较大，碱性条件下的降解过程极易产生消旋体，增加异构体杂质。

反应式如下：3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸合成3-氨甲基-5-甲基己酸

确定了先降解后拆分，再说次氯酸钠降解工艺操作，这也是一大吐槽点，盖因该降解操作不如次溴酸钠降解操作简便。简述下普瑞巴林工艺中次溴酸钠操作：0℃左右下向氢氧化钠溶液中滴加溴素，滴毕控温0℃左右向溶液中加反应物料，保温一段时间后自然升至室温，搅拌过夜，完了，是不是很简单？再看普瑞巴林工艺中用次氯酸钠的操作，反应瓶中加氢氧化钠、水、反应物料，0℃左右滴加次氯酸钠的氢氧化钠溶液，滴毕保温搅拌一段时间，再自然升温引发异氰酸酯重排反应，再升至70-100℃（取决于反应需要）反应几个小时，是不是看着很麻烦？不仅操作繁琐，生产能耗也大，但次氯酸钠的优点上面刚提过，环保易储存啊，现在环保压力大，敢污染环境直接关停！所以，客户的选择还是很正确的。

2.2普瑞巴林消旋体合成过程中次氯酸钠降解反应机理

言归正传，再来介绍下在普瑞巴林工艺中次氯酸钠溶液做霍夫曼降解的反应机理，该机理可分为四步进行说明：

这图是不是很熟悉？没错，还是用ChemDraw画的，机理中电子对转移请教了博志研新“著名合成砖家”汪仙阳同学，准确性还是很高的。

过程就不再重复了，要是没记住就翻上面那句不喘气一口读完的那个长句。这个反应机理如果套入操作过程就可以理解为：

      ①低温滴加，

      ②保温搅拌，

      ③自然升温引发放热重排，

      ④高温反应脱羰基。

详细点的说法就是反应瓶中加氢氧化钠、水，低温下加反应物料，再保低温滴加次氯酸钠的氢氧化钠溶液，保温一段时间后自然升温引发其重排放热，再加热反应。涉及到工艺参数没法提，大家先将就看吧。

2.3该反应需要注意的点：

第一个问题是关于次氯酸钠投料量的计算。

在文献调研阶段发现文献中使用次氯酸钠的当量、次氯酸钠的浓度不同，其物料介绍中有效氯含量也不相同，所以次氯酸钠的投料量到底该如何计算呢？

关于有效氯的定义：定义较多，与次氯酸钠反应相关的定义中有效氯是氯化物所含的Cl中可起氧化作用的比例，也可以说成是漂白粉与过量盐酸作用生成的氯气占漂白粉的质量百分数。

关于有效氯的分析测定：可参见“GB19106-2013 次氯酸钠”

化学试剂公司提供的次氯酸钠溶液其有效氯含量各不相同，有5%、6%、7.5%、10%、12%等等等等。

举个例子，我们通路线过程使用的是探索平台提供的次氯酸钠溶液：

其有效活性氯含量不小于7.5%，那么次氯酸钠理论浓度为7.5%×74.44÷35.5=15.7%；假设中间体酰胺投料量为187.2g、次氯酸钠当量为2，则次氯酸钠溶液投料量为187.2÷187.24×2×74.44÷15.7%=948.3g；但是实际的生产过程中，每一次使用前都需要分析测定。

以上仅为个人理解。

第二个问题是次氯酸钠溶液滴加至反应体系前为什么要加氢氧化钠？

通常的理解是次氯酸钠不稳定，容易向空气中释放出氯气，加氢氧化钠是为了在滴加阶段次氯酸钠溶液的稳定性。从反应上来看，次氯酸钠的制备方法为：           

根据反应式，向次氯酸钠溶液中加氢氧化钠能够使活性氯更稳定。

第三个问题是后处理过程较为困难。

其操作中比较麻烦的点一是滴加浓盐酸调pH过程中，放出的大量CO2气体不能有效逸出，导致乳化极为严重，现有解决办法只有加快搅拌速度、留够充足反应器剩余空间避免冲料；另一个麻烦点是粗品固液分离阶段较慢，相关文献操作中没有提到该问题及解决办法，我们在研究中注意到增大析出晶体的粒径可以有效加快过滤速度。

 来源：药事纵横！