氟原子取代的β-氨基酸衍生物具有重要的意义，然而经典的合成反应往往步骤较长，官能团兼容性受限。Staudinger [2+2]反应即烯酮和亚胺发生的[2+2]环化反应，被广泛应用于β-内酰胺及其衍生物的合成。然而由于二氟乙烯酮极不稳定，不可逆分解为一氧化碳和二氟卡宾，目前还没有关于游离二氟乙烯酮的合成及其[2+2]反应的报道（图1）。

图1. Staudinger [2+2]反应及二氟乙烯酮

最近，北京大学的王剑波教授团队报道了一种三组分反应高效合成α-二氟-β-氨基酰胺的方法。该反应利用异腈和二氟卡宾合成了二氟烯亚胺作为二氟乙烯酮替代物，进一步原位和N-磺酰基亚胺发生[2+2]反应，水解后可以得到一系列α-二氟-β-氨基酰胺。该反应条件温和，产率优秀，底物官能团兼容性好，可以实现克量级合成（图2）。

图2. 底物适用范围

机理研究中作者使用¹⁹F-NMR和高分辨质谱观测到了体系中的二氟烯亚胺，并成功将其捕获。作者通过控制实验也证实了二氟烯亚胺是该三组分反应的中间体（图3）。对亚胺底物的Hammett线性自由能相关实验发现吸电子取代基可以促进该反应，证明[2+2]反应过程中先形成碳碳键，得到两性离子中间体，这和经典的先形成碳氮键的Staudinger [2+2]反应机理相反。

图3. 机理研究

总之，该工作提供了一种高效合成含氟β-氨基酸衍生物的方法，同时首次制备了二氟烯亚胺这一重要中间体，可以进一步应用到其他含氟衍生物的合成中，该[2+2]反应独特的反应机理也具有重要的理论研究意义。这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，北京大学化学学院本科生张睿和博士张志坤为该论文的共同第一作者。