文献解读：邻羟基苯基取代的对醌甲基化合物与不饱和异唑酮通过串联Oxa-Michael /1,6加成反应合成高非对映选择性的螺-异噁唑酮

领域：有机化学

本课题组研究成果发表在权威化学杂志四面体Tetrahedron

本文由该论文第一作者撰写

一、背景信息

Spirochroman骨架存在于许多生物活性分子和天然产物中。基于邻羟基苯基取代p-QMs的串联（Domino）反应是构建Spirochroman骨架最常用的方法之一。近年来，对通过p-QMs构建Spirochroman的研究层出不穷，尽管在这些研究中的反应实现了较高的收率，但它们的底物范围有限。因此，发现新的底物与p-QMs反应以构建Spirochroman骨架具有十分重要的价值。

许多含有异噁唑酮的化合物具有如镇痛、抗菌、抗肿瘤等生物活性。考虑到我们欲构建新Spirochroman骨架的候选药物，因此，我们设想，P-QMs与不饱和异噁唑酮通过Domino Oxa-Michael / 1,6-加成反应，将苯并二氢吡喃与异噁唑酮结合，从而生成一类新的螺-异噁唑酮。这些新的产物可能显示出新的或更好的生物活性。

二、螺-异噁唑酮合成方法学构建

P-QMs与不饱和异噁唑酮经Domino Oxa-Michael / 1,6-加成反应构建螺-异噁唑酮。通过对其反应条件（碱、溶剂、温度、投料比）的优化，以收率和非对映选择性比值（dr）为指标，筛选出最优反应条件。

2.1.1碱和溶剂的筛选

筛选结果见Table1。有机碱比无机碱产生更高的dr值。使用Et₃N时产率最高，因此我们认为Et₃N为最适合的碱。

接着在各种溶剂中进行反应，溶剂对反应速率和非对映选择性有很大的影响。CH₃CN虽然加速了反应速率并有良好的产率，但同CH₂Cl₂,CHCl₃等溶剂一样，非对映选择性差。在醇类溶剂中非对映选择性明显得到改善，EtOH显示出最佳的非对映选择性。因此，我们选择EtOH作为反应溶剂。

2.1.2温度和投料比的筛选

结果见Table2。降低反应温度在降低反应速率同时，产率和非对映选择性也相应降低。反应温度在50℃时显著提高了非对映选择性以及良好的产率。但将反应温度进一步提高到70℃产生了较多副产物。从收率和非对映选择性方面考察，选取50℃为最适合温度。

接着考察了投料比的影响。增加或降低摩尔比均不会提高产率和非对映选择性。

通过对碱、溶剂、温度、投料比进行筛选，建立了一组最佳反应条件：0.2mmol 1a 和0.2mol 2a 和20mol% Et₃N 在1.0ml EtOH 中50℃下反应。

三、普适性研究

前一部分，我们用1a和2a通过Domino Oxa-Michael/ 1,6-加成反应合成了3a，并优化了合成条件。下一步，我们探索了该反应的底物范围。

首先评估了各种官能团取代的不饱和异噁唑酮（3a-3i）。所有苯基取代不饱和异噁唑酮都有良好的产率和非对映选择性（3a-3e）。噻吩基和萘基取代的不饱和异噁唑酮也有较好的结果（3f，3g）。烷基取代的异噁唑酮提供了较低的产率和非对映选择性（3h）。在异噁唑酮中乙基代替甲基的底物提供了良好的产率和降低了非对映选择性（3i）。

随后，还研究了各种邻羟基苯基取代的p-QMs范围（3j-3m）。取代基在苯环上的位置明显影响非对映选择性。在苯环C4位带有基团的底物显示出低非对映选择性（3j和3k）。虽然在苯环的C4和C6位有取代基的底物有较好的非对映选择性（3l）。在C6位有基团的底物也提供优异的非对映选择性（3m）。

五、实用性考察

为了证明该方法的实用性，我们将化合物3a在最优条件下以克规模（3mmol）制备，这比之前研究的反应规模大15倍（Scheme2）。最后3a仍然有较高的产率（86％）和非对映选择性（> 99：1 dr），说明这种方法适合大规模生产。

六、不对称催化研究

我们还尝试该反应的不对称催化形式以获得手性螺-异恶唑酮产物（Scheme3）。我们发现以1a和2a为原料，以奎宁作为手性催化剂的反应得到产物3a（82％收率，21：79 dr，11/48％ee）具有良好的收率，中等的非对映选择性和中等的对映选择性。尽管结果不令人满意，但仍然能说明通过催化提高该反应的对映选择性是有希望的。

七、螺-异噁唑酮产物单晶结构解析

  通过X射线单晶衍射，确证了3a的晶体结构。此外还通过其他方法确证包括3a在内的其他化合物的结构（见原文）。

八、螺-异噁唑酮合成反应机理

附一：底物的合成方法

      p-QMs的合成路线

将酚（1.1当量）和醛（1.0当量）在甲苯（5mL / mmol底物）中的溶液置于Dean-Stark装置中，加热回流。缓慢滴加哌啶（2.0当量）。然后，将温度升至140℃搅拌12小时。之后，将温度降至120℃并滴加乙酸酐（2.0当量）。继续搅拌30分钟，将溶液倒在冰水上，用CH 2 Cl 2（3×50mL）萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥。旋蒸除去溶剂，经快速柱色谱法得到相应的产物。

在0℃，向第一步产物（1.0当量）的THF（10mL / mmol底物）溶液中加入四丁基氟化铵三水合物（1.1当量）。搅拌10分钟，滴加饱和NH 4 Cl溶液以淬灭反应。用Et 2 O（3×20mL）萃取。合并有机相并用盐水洗涤和无水Na 2 SO 4干燥。除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化（戊烷/ Et 2 O = 10/1至4/1），得到所需化合物。

       异噁唑酮的合成路线

将3-氧代丁酸乙酯（0.25g，1.92mmol）和盐酸羟胺（0.13g，1.92mmol）在水（5mL）中的混合，冰浴（5℃）搅拌15分钟。在混合物颜色变为浅黄色后，将芳香醛（1.92mmol）缓慢加入反应体系中，此时立即形成固体产物。进一步搅拌所得三组分混合物直至反应完成（通过TLC监测）。过滤固体物质，用水（2×5mL）洗涤，得到粗产物。重结晶（含水乙醇）进一步纯化产物。

附二：文献信息

Ye Zaijun,Bai Lijua,Bai Yan,Gan Zongjie,Zhou Hui,Pan Tao,YuYu,Zhou Jing, (2019).High diastereoselective synthesis ofspiro-isoxazolonechromans via domino oxa-Michael/1,6-addition reactions ofortho-hydroxyphenylsubstituted para-quinone methides with unsaturatedisoxazolones.Tetrahedron,75(5),682-687.

Ye Z.J.

2019.05.06