芳基吡啶和苄基吡啶合成中的区域选择性Suzuki反应及随后分子内环化反应生成Aafluorenes和Aafluorenones    

一、背景信息

Suzuki反应（图1）作为碳碳形成反应的基本工具，已经得到了广泛得应用。

图1 Suzuki反应

  芳基吡啶和苄基吡啶是一类重要中间体，目前常用钯催化吡啶直接芳基化或者经氧化偶联的芳基化反应等方法合成。但是，吡啶中的sp²-N上的碱性往往会导致催化剂中毒，从而限制这些方法的应用。

  作者提出Suzuki反应是合成芳基吡啶和苄基吡啶的另一种有效途径。首先作者研究了Suzuki反应对合成芳基吡啶以及苄基吡啶类化合物的区域选择性。下一步，作者在芳基吡啶以及苄基吡啶类化合物的基础上研究其内环化生成Aafluorenes和Aafluorenones（图2）的条件及机理。

图2 Aafluorenes和Aafluorenones的化学结构

二、研究方法与内容

2.1 芳基吡啶的合成研究

 作者初步研究主要集中在一卤代和二卤代吡啶的区域选择性上。与卤代芳烃和芳基硼酸（盐）的Suzuki反应不同，卤素在吡啶环上的位置决定了卤代吡啶的反应活性。Suzuki反应对在吡啶环上不同位置的Br均有良好的选择性（图3A），在R2为H，Br，Me，或F，CN时都有相似的结果。另外，值得注意的是，当原料为吡啶2,3位卤素双取代时，Suzuki反应选择性的发生在了3位（图3B）。

图3芳基吡啶的合成 A.单卤素取代时Suzuki选择性 B.双取代卤素时Suzuki选择性

2.2 苄基吡啶的合成

      在探究了芳基吡啶合成中Suzuki反应的区域选择性后，作者再研究了以卤甲基吡啶为原料合成苄基吡啶的区域选择性（图4）。在2位有Br取代的情况下，当R为H，COOH，Me时，Suzuki反应都选择性发生在3位溴甲基上。但是，当R为F时，吡啶上两个Br的位置都发生了Suzuki反应，将原料中3-溴甲基更换为3-碘甲基也得到了相同的结果。

2.3 芳基吡啶分子内环化合成Aafluorenes

首先筛选了芳基吡啶化合物3I为原料分子内环合生成Aafluorenes时的钯催化剂、底物、碱和溶剂，以优化环合条件（图5）。最终，选择了产率最高的Entry3。

图5 3I内环合生成Aafluorenes的条件优化

       优化了合成条件，作者又通过不同原料合成了多个Aafluorenes衍生物（图6）。当R为-COOMe，-OMe时，都能发生环合并有较好的产率。但是当R为-OCF₃时没有得到预期的环合产物。如果在间位和对位取代的芳基吡啶（图2A化合物3e）环合有什么结果呢？作者好像没做？才不是这样，作者把彩蛋留在了最后一节。

图6 芳基吡啶合成Aafluorenes

      至此，作者已经成功用两步合成了Aafluorenes，接下来，作者用一锅法，探究一步合成的可能性。结果证明，尽管产率很低，但还是可行的（图7）。

图7 一锅法合成Aafluorenes

2.4 苄基吡啶分子内环化合成Aafluorenes

      有了前面芳基吡啶分子内环合的经验，苄基吡啶分子内环合就变得轻车熟路起来。当R=H，Me，COMe时均得到环合产物（图8）。

图8 苄基吡啶合成Aafluorenes

2.5 分子内环化生成Aafluorenes的反应机理

2.6 Azafluorenones的合成

 作者做到这里就差不多可以收拾收拾实验台了，但是实验总是有那么些美丽的意外，呵呵。在前一节，苯环上含有邻甲基的3-芳基吡啶的分子内sp³ C-H芳基化得到了Aafluorenes。还记得在间位和对位取代的芳基吡啶化合物3e吗？原来，作者在用3e合成Aafluorenes时居然得到了意外的产物Aafluorenones。这下就一发不可收拾，作者又尝试了几个芳基吡啶和苄基吡啶的环合，都得到了相应的Aafluorenones（图9）。

图9 偶然合成的Aafluorenones

为了初步探究其反应原理，作者做了一个对照实验，将Aafluorenes成功氧化为Aafluorenones（图10）。这表明Aafluorenes在氧气存在的情况下可以被氧化，形成相应的Aafluorenones。做到这里实验就全部结束了。

图10 对照实验Aafluorenes被氧化为Aafluorenones

三、文献信息

Laha, J. K. , Patel, K. V. , Saima, M. ,Surabhi, P. , Ganesh, S. , & Vanya, V. (2018). Scope of regioselective suzukireactions in the synthesis of arylpyridines and benzylpyridines and subsequentintramolecular cyclizations to azafluorenes and azafluorenones. New Journal ofChemistry, 10.1039.C8NJ02734J.