丹皮酚（paeonol）又称牡丹酚，是牡丹皮的主要活性成分之一。牡丹皮为毛莨科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr. 的干燥根皮，具有凉血清热、活血化瘀的功效^[1]。丹皮酚具有多种药理活性，如抗肿瘤^[2-3]、抗菌、抗炎^[4]、抗氧化^[5]、抗心律失常^[6]、抗动脉硬化^[7]、抗抑郁^[8]、抗过敏^[9]、降血糖^[10]等。近年来，关于丹皮酚衍生物的研究逐渐增多，本文就丹皮酚衍生物的种类及生物活性进行综述。

1  丹皮酚的结构与来源

丹皮酚（paeonol）是一种小分子酚类化合物，其化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，相对分子质量为166，分子式为C₉H₁₀O₃，为白色或微黄色有光泽的针状结晶，熔点49～51 ℃，气味特殊，味微辣，易溶于乙醇和甲醇，在热水中溶解，不溶于冷水，化学结构见图1^[11]。丹皮酚的制备方法可以分为提取纯化和人工合成。丹皮酚传统的提取方法主要是浸出法、醇提法^[12]、蒸馏法等；而目前从芍药的根皮中提取丹皮酚主要采用的方法有CO₂超临界流体萃取法^[13]、有机溶剂浸出法、水蒸气蒸馏法^[14]、直接蒸馏法、大孔树脂法等。为了满足需求同时也减少对天然药物的利用，出现了许多人工合成丹皮酚的方法。人工合成丹皮酚的方法：（1）以间苯二酚为起始原料，经过Friedel-Crafts酰化，与硫酸二甲酯反应，将4-位酚羟基进行醚化，合成了丹皮酚^[15-16]。该方法后处理相对复杂，同时使用了硫酸二甲酯等剧毒物质。（2）以2,4-二甲氧基苯乙酮为原料，以高岭石作催化剂，通过微波辐射和催化反应等合成丹皮酚^[17]。（3）以3-乙酰氧基苯甲醚为原料，通过催化和分离等得到丹皮酚^[17]。（4）以间甲氧基苯酚为原料，在氯化锌催化下与醋酸反应一步制备丹皮酚，条件温和、试剂易得、提纯方便、产率较高^[18]。丹皮酚的人工合成工艺使其大规模化生产成为可能。 

2  丹皮酚衍生物的种类及活性

丹皮酚本身具有很好的药理活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗氧化、抗心律失常、抗动脉硬化、抗抑郁、抗过敏、降血糖等。近年来，人们对丹皮酚进行了大量的结构修饰及改造，研制具有更好疗效的药物，提高其生物利用度。目前有关丹皮酚衍生物的文献主要是对酚羟基、羰基、羰基α-H、甲基以及苯环等部位进行结构修饰。

2.1  对酚羟基进行修饰的丹皮酚衍生物

2.1.1  丹皮酚羧酸酯类衍生物  徐鸣夏等^[19]合成了2-(乙酰氧基)苯甲酸-2-乙酰基-5-甲氧基苯酯，可以抗血栓形成。潘显道等^[20]通过酯化反应合成的5-硝基-2-呋喃甲酸的丹皮酚酯对人肿瘤细胞有抑制作用。崔京浩等^[21]将丹皮酚及去甲丹皮酚与非甾体抗炎药拼合成了多个酯化合物，表现出很强的抗炎活性。彭永练等^[22]以丹皮酚为原料，经修饰后与非甾体抗炎药缩合，合成酯类双缩合化合物，抗炎活性均明显强于布洛芬，且胃肠道不良反应明显降低。酪氨酸酶是黑色素生物合成酶，虽然皮肤产生黑色素是抵御紫外线辐射的主要防御机制，但表皮色素的过度积累可引起各种色素沉着障碍，如黄褐斑、雀斑和黑变病。因此，酪氨酸酶抑制剂日益受到重视。Sheng等^[23]以丹皮酚为原料，通过肉桂酸衍生物的酯化反应，设计合成了新型酪氨酸酶抑制剂。大多数化合物（IC₅₀为2.0～163.8 μmol/L）比其母体化合物（IC₅₀为121.4～5 925.0 μmol/L）具有更好的酪氨酸酶抑制作用。其中 (E)-2-乙酰基-5-甲氧基苯基-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯、(E)-2-乙酰基-5-甲氧基苯基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯和(E)-2-异丙基-5-甲基苯基-3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯具有较强的酪氨酸酶抑制活性，IC₅₀分别为2.0、8.3、10.6 μmol/L。并且它们对酪氨酸酶的抑制作用是可逆的。

2.1.2  丹皮酚磺酸酯类衍生物  乙型肝炎病毒（HBV）感染会引起严重的肝脏疾病，导致急性和慢性肝炎、肝硬化，最终发展为肝癌。研究治疗慢性乙型肝炎的有效药物仍然是全世界消灭HBV的重要步骤。Huang等^[24]研究合成了新的丹皮酚苯磺酰基衍生物，这些化合物具有抑制病毒抗原表达和分泌、抑制乙型肝炎病毒DNA复制等作用。在研究合成的化合物中，在分子中引入苯磺酰基部分可以提高分子的溶解度并触发抗肿瘤活性。其中，2-乙酰基-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苯磺酸盐具有最强的抑制活性，IC₅₀值为0.36 μmol/L，选择性指数 [SI，半数中毒浓度（TC₅₀）/IC₅₀] 为47.75，对病毒基因表达有明显的抑制作用。此外，Pao等^[25]合成了8个具有苯磺酰基的丹皮酚衍生物，如4-甲氧基- 2-[(苯磺酰基)氧基]苯乙酮在低剂量（10 μg/mL）下可以明显减少胆固醇的积累。

2.1.3  丹皮酚磷酸酯类衍生物  阿瑟顿-托德反应是引入磷酸基官能团的化学修饰的重要方法。为了寻找具有较高抗肿瘤活性和较低毒性的新化合物，Ju等^[26]合成了4-O-磷酸基丹皮酚类似物，具有较好的抗肿瘤活性，其机制和结构活性关系有待进一步研究。Li等^[27]利用简单的磷酸化反应，合成了一系列高收率的丹皮酚磷酰胺哌嗪类化合物，其中哌嗪药物组分与丹皮酚偶联，以提高其生物活性。

2.1.4  丹皮酚醚类衍生物  Pao等^[25]合成了3个具有杂环的丹皮酚醚类衍生物，分析结果表明，含杂环的化合物在水中的溶解度增加，1-[4-甲氧基-2- [2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]乙醇在低剂量下可以明显地减少胆固醇的积累。因此，推测该类化合物具有可开发为抗动脉粥样硬化药物的潜在价值。楚小晶等^[28]根据活性拼接原理，将丹皮酚通过连接臂[(CH₂)_n或NCH₂CH₂] 与酮洛芬、双氯芬酸和布洛芬偶联，合成了6个丹皮酚衍生物，且抗菌、抗炎活性强，半衰期较长。李如法等^[29]将丹皮酚与丙醇胺类化合物以醚键相结合，合成了丙醇胺类丹皮酚衍生物1-特丁胺基3-(2-乙酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇。此合成方法简便，既含有天然产物活性分子，又有丙醇胺醚键，增强了其心脑血管疾病的防治作用，且毒副作用小，得到了一类新的防治心脑血管疾病的药物。

2.1.5  丹皮酚NO供体衍生物  NO可通过多途径发挥抗动脉粥样硬化作用，具有扩张血管、抑制心肌收缩、抗血细胞黏附、抗血栓形成和抗血管平滑肌细胞增殖等心血管活性^[30]。李芳耀等^[31]以丹皮酚为先导物，在丹皮酚分子中引入NO释放基团，设计合成具有NO释放作用的3种新型丹皮酚衍生物。

2.1.6  丹皮酚糖苷化衍生物  Li等^[32]用生物发酵法合成了丹皮酚的一系列糖苷化衍生物。程杰等^[18]以化学法对丹皮酚进行糖苷化结构修饰，并合成了葡萄糖和半乳糖的4个糖苷化衍生物，即以相应的全乙酰化糖为原料制成α-溴代糖以后，在碱催化下与丹皮酚进行糖苷化反应，最后脱乙酰基保护游离出糖羟基合成出糖苷化产物。糖苷化结构修饰可以提高天然产物的水溶性、提高生物活性及降低毒性。

2.1.7  丹皮酚钠盐衍生物  Han等^[33]发现神经元组织的形态变化与行为变化密切相关。丹皮酚衍生物丹皮酚钠（Pa），可增加树突的复杂性和树突棘的密度，抑制海马神经元棒状结构的形成，Pa可以减轻D-半乳糖和AlCl₃诱导的大鼠行为损伤。Pa可能代表了一种新的治疗剂，用于改善认知和情绪行为。

2.2  对羰基进行修饰的丹皮酚衍生物

2.2.1  丹皮酚Schiff碱衍生物 Schiff碱衍生物总共有3类：（1）丹皮酚缩单胺Schiff碱类衍生物，如丹皮酚缩1,3-丙二胺、丹皮酚缩2-羟基-1,3-丙二胺、丹皮酚缩糠胺，抑菌性能明显提高^[34]；还能合成丹皮酚缩2-氨基酚、丹皮酚缩硫脲、丹皮酚缩盐酸氨基脲、丹皮酚缩硫代氨基脲等丹皮酚衍生物^[35]。（2）丹皮酚缩双胺Schiff碱类衍生物，如1,3-丙二胺缩合物，均具有抗氧化活性^[36]。丹皮酚缩羟基胺Schiff碱铜配合物清除自由基的能力要比丹皮酚缩二胺Schiff碱铜配合物清除能力要强^[37]。（3）丹皮酚Schiff碱类配位化合物，如丹皮酚缩乙醇胺Schiff碱及镍（II）配合物，对革兰阴性菌、阳性菌（大肠杆菌、短小芽孢杆菌和枯草杆菌）具有抑制作用^[38]。Tsai等^[39]发现丹皮酚是通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK）、p38和核转录因子-κB（NF-κB）途径抑制破骨细胞分化因子（RANKL）诱导的破骨细胞生成。以丹皮酚为原料，合成一种新化合物5-甲氧基-2-[1-(2-(哌嗪-1-基)乙基亚胺)乙基]（YPH-PA3），该化合物可以促进人单核细胞分化成破骨细胞，通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路促进破骨细胞生成，与丹皮酚抑制破骨细胞生成的机制不同。

2.2.2  丹皮酚噻唑类衍生物  Tsai等^[40]合成了新型氨基噻唑-丹皮酚衍生物，这些化合物对人胃腺癌和人结直肠腺癌具有很高的抗癌活性。在这些化合物中，N-[4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基苯磺酰胺具有最强的抑制活性，该化合物对人胃腺癌的IC₅₀值为4.0 μmol/L，对人结直肠癌的IC₅₀值为4.4 μmol/L，对人宫颈腺癌的IC₅₀值为5.8 μmol/L；4-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基] 苯磺酰胺的抗癌活性次之，对人胃腺癌、人结直肠腺癌和人宫颈腺癌细胞的IC₅₀值分别为7.2、11.2和13.8 μmol/L，同时对成纤维细胞的细胞毒性也较低。新型氨基噻唑-丹皮酚衍生物可能成为治疗胃肠道腺癌的抗癌药物。Fu等^[41]为了治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，将2-氨基噻唑部分与丹皮酚偶联制备氨基噻唑-丹皮酚衍生物。在这些化合物中，2-(2-氨基噻唑-4-基)-5-甲氧基苯酚具有最强的活性，与其他化合物及地塞米松相比，该化合物通过综合抑制趋化因子/细胞因子、减轻中性粒细胞浸润、消除肺泡腔蛋白渗出等作用，可有效减轻急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的症状。

2.2.3  丹皮酚肟类衍生物  Lee等^[42]以丹皮酚为原料合成丹皮酚肟 [1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮肟]，丹皮酚肟可抑制碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）生成，比丹皮酚抑制细胞增殖作用更有效，并降低纤维肉瘤细胞（HT-1080）中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（AKT）和血管内皮生长因子（VEGF）的水平。

2.3  对羰基α-氢进行修饰的衍生物

2.3.1  丹皮酚羟烷基化类衍生物  由于丹皮酚分子中含有比较特殊的α-甲基羰基结构，它可以在碱催化下生成碳负离子，碳负离子可以作为亲核试剂，对芳香醛进行亲核加成反应，生成β-羟基羰基芳香化合物。也就是说，常温下以丹皮酚为原料，用碱催化，使丹皮酚和4-硝基苯甲醛发生Aldol缩合反应，生成新的碳-碳键，增长了碳链，产生丹皮酚衍生物β-羟基-1-(2′-羟基-4′-甲氧基苯基)-β-(4-硝基苯基)-1-丙酮^[43]。刘存芳^[44]将丹皮酚与2-溴苯甲醛在室温条件下，用碱催化发生亲核加成反应，生成一种丹皮酚衍生物3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯)-3-(2′-溴苯)-1-丙酮。该化合物对福氏志贺菌51065株和金黄色葡萄球菌株ATTCC25925具有极高的抑菌活性，最小抑菌浓度分别为0.02、0.06g/L。此外，赖普辉等^[45]还可以通过丹皮酚和间硝基苯甲醛羟醛缩合生成3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯)-3-(4′-硝基苯)-1-丙酮，其对细菌的抑制和灭活作用均强于丹皮酚。

2.3.2  丹皮酚α, β-不饱和酮类衍生物  黄酮类化合物具有广泛的药理活性，如抗菌、抗氧化、抗炎、调血脂等，近年来，以丹皮酚为原料合成的黄酮类化合物的研究逐渐增多^[46]。Kaneko等^[47]利用丹皮酚与取代的苯甲醛为原料合成查耳酮衍生物，抗菌活性明显增强。Juvale等^[48]以丹皮酚为先导化合物，合成了7个丹皮酚查耳酮的衍生物。Kachadourian等^[49]以丹皮酚为原料合成了6个查耳酮类衍生物，不仅具有良好的抗氧化活性，同时还具有抗炎和抗肿瘤活性。袁金伟等^[50]合成得到了5-取代吡啶- 2-(1H)-酮类衍生物，具有很好的抗乙型肝炎病毒的活性。王俊宏等^[51]常温超声波辅助下用碱催化使丹皮酚和4-甲基苯甲醛发生克莱森-斯密特反应，生成一种含有1,3-二苯基丙烯酮结构的丹皮酚衍生物4-甲基-2′-羟基-4′-甲氧基查耳酮。赖普辉等^[45]以丹皮酚为原料，与对甲基苯甲醛发生克莱森-斯密特反应，生成了丹皮酚的查耳酮衍生物2-羟基-4-甲氧基-4′-甲基查耳酮。

2.3.3  胺甲基化衍生物  丹皮酚与吗啉盐酸盐和甲醛反应生成2-羟基-4-甲氧基-β-吗啉基苯丙酮^[52]。Reddy等^[53]合成了一系列的查耳酮的胺甲基化衍生物，它们均显示出细胞毒活性。

2.3.4  卤代衍生物  早期Doifode等^[54]就合成了α-溴代的丹皮酚。α-卤代酮是有机合成的中间体，用溴化铜作为羟基苯乙酮的α-溴化剂有较高的选择性，溴代只发生在侧链羰基的α-氢上。祁俊生等^[55]用此法合成了2-羟基-4-甲氧基-ω-溴代苯乙酮。

2.4  对酚羟基和羰基同时进行修饰的衍生物

为了寻找具有更强抗肿瘤活性的化合物，董环文等^[56]设计合成了一系列3-氨基取代苯并吡喃酮类化合物，该类化合物对人结肠癌细胞和人肝癌细胞具有很好的抑制活性；Anh等^[57]成功合成了9个新的噻唑烷类丹皮酚衍生物。其中5-[(7-甲氧基-4-氧代-4H-铬代-3-基)亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮和5-[(7-甲氧基-4-氧代-4H-铬代-3-基)亚甲基]-3-甲基噻唑烷-2,4-二酮对人表皮样癌和乳腺癌细胞株具有较强的选择性杀伤作用。结果表明，该类化合物成本低、疗效好，是潜在的选择性抗癌药物。Huang等^[58]合成了具有4-甲氧基苯基磺酰侧链的2-氨基噻唑核丹皮酚衍生物，并进一步用对位取代的苯甲酰氯和酰氯取代了氨基。2-(2-苯甲酰胺基噻唑-4-基)-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苯磺酸盐在HepG2中具有显著的抗HBV的活性，IC₅₀值为6.32 μmol/L，SI为59.14，超过了先前合成的化合物；为了克服环磷氮芥治疗效率低、选择性差、毒副作用大等缺点，研究者^[59]先后合成了许多环磷酰胺衍生物，希望能得到有价值的抗肿瘤的先导化合物。

2.5  去甲丹皮酚衍生物

候丙波等^[60]用去甲丹皮酚为原料，与非甾体抗炎药阿司匹林、布洛芬和双氯芬酸偶联，合成了3个新的去甲丹皮酚衍生物，均具有较强的抗炎活性。楚小晶等^[61]将酮洛芬通过碳二甲胺法或酰氯法分别与去甲丹皮酚偶联，合成了酮洛芬衍生物，发现酮洛芬与去甲丹皮酚偶联物抗炎活性比酮洛芬与丹皮酚的偶联物的活性要好。

2.6  卤代丹皮酚衍生物

许同桃等^[62]合成了丹皮酚5位卤代衍生物，并且具有良好的抗真菌活性。祁俊生等^[55]系统地研究了丹皮酚卤代衍生物，发现在溴素、无水乙醚和无水三氯化铝存在的条件下，得到丹皮酚卤代衍生物5-溴-4-甲氧基-2-羟基苯乙酮。

3  展望

丹皮酚作为天然药用植物中的单体活性成分，具有保护心脑血管系统、促进微循环、抗菌消炎、抗肿瘤、抗氧化、抗变态反应、增强免疫力以及治疗糖尿病、骨质疏松症等作用^[63]。但是其分子中含有酚羟基，具有水溶性差、易挥发、溶出度低、室温放置不稳定等特性，使其应用受到限制，为了改进丹皮酚药用价值，对丹皮酚的结构进行化学修饰，合成了一系列的丹皮酚衍生物，部分丹皮酚衍生物具有较好的生物活性，如丹皮酚磺酸类衍生物具有很好的抗乙肝病毒活性、丹皮酚噻唑类衍生物具有很高的抗癌活性、去甲丹皮酚衍生物具有很强的抗炎活性等。因此，探索丹皮酚衍生物具有重要的理论研究及实际价值。

参考文献（略） 

来  源：吴桂莹，亓玉玲，郝宝燕，王积磊，孙敬勇. 丹皮酚衍生物及其药理活性研究进展 [J]. 中草药, 2019, 50(4):1001-1006.