最近德国马尔堡菲利普斯大学Eric Meggers课题组与美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组合作利用中心金属手性钌催化剂参与促进烷基叠氮化合物转化为钌氮宾中间体，随即发生分子内碳氢插入，后续Boc保护促进产物离去，实现立体选择性的碳氢胺化反应。这一首例以烷基叠氮作为起始物的高效、高立体选择性的碳氢插入反应的工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，并被选为“Hot paper”。

金属氮宾作为一类高活性有机反应中间体，被广泛应用于C-H键活化中。近年来，相关课题组（Batley, Che Chiming, Chang, Dauban, Du Bois, de Bruin, Katsuki, White, Zhang等）都参与研究并报道了一系列经过金属氮宾中间体的碳氢插入反应。

由于分子内碳氢插入可以高效构建极具有机合成应用价值的含氮杂环化合物，所以更为关注。比如Chang课题组的金属铱氮宾的分子内碳氢插入反应合成了一系列γ-内酰胺化合物（Science, 2018, 359, 1016，点击阅读详细）。由于金属氮宾的高反应活性，催化剂的手性环境对于反应位点CH₂基团的两个碳氢键很难有效区分，要实现不对称碳氢插入具有一定的挑战性。

图1. 钌催化驱动的不对称碳氢插入反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Meggers课题组近年来在八面体中心金属手性催化剂的合成和应用上，做出了开创性贡献。他们课题组设计合成的铱和铑的中心金属手性催化剂在不对称光催化领域展示了非常出色的反应适应性和活性，实现了一系列高效实用的有机光化学转化。而此项工作则是利用的他们组自行设计和合成的中心金属手性钌催化剂来实现高立体选择性的碳氢胺化反应。

课题组根据支志明院士早期在钌氮宾中间体表征及实现后续转化方面的开创性研究（J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 2, 161; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9120）推断中心金属手性钌催化剂可能可以通过活化叠氮来实现钌氮宾中间体的转化，继而发生碳氢插入实现不对称碳氢胺化反应。作者在对于利用叠氮作为氮宾前体的不对称碳氢插入反应进行相关背景文献调研后发现，Katsuki课题组分别在2011年、2013年利用手性铱、钌配合物实现了缺电子金属氮宾的立体选择性碳氢胺化。烷基氮宾相比较于带有吸电子基团的氮宾中间体更为惰性，所以实现烷基氮宾的碳氢胺化反应也更具挑战性。de Bruin课题组于2017年首次实现了烷基氮宾的立体选择性碳氢胺化反应，但产率和对映选择性均不理想，而且他们的反应体系只适用于一例底物。作者选择了较为惰性的烷基叠氮作为氮宾前体，期望能填补该中间体在高效立体选择性碳氢插入反应方面应用的空白。

图2. 反应设计。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3.条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在反应条件的优化过程中，作者首先考察了钌催化剂的配体效应，不同配体的区别主要为吡啶5位的取代基不同，经过筛选最终确定了具有较大位阻的供电子基团TMS为最佳配体（entries 1-7）。催化剂的绝对构型决定了产物的构型，利用另一构型的催化剂，则会得到相反构型的催化产物（entry 8）。在探索催化剂性能过程中，作者发现即便是催化剂用量降低至0.1 mol%，产物的立体选择性也并未受到影响，但催化的速率有所降低，需要通过升温来加速该催化转化（entries 9,10）。实验证明了Boc酸酐对于该反应的重要性，它能促进催化产物仲胺与钌催化剂的解离，从而有效避免了仲胺产物对于催化剂的毒化而抑制反应进行。作为常用保护基试剂的Cbz酸酐也能够实现该转化，以完全相同的立体选择性生成对应Cbz保护的仲胺产物(见SI部分)，进一步验证了酸酐本身并不参与碳氢插入过程。该反应对于空气较为敏感。值得一提的是，Meggers课题组之前开发的手性铱、铑配合物均不能高效催化该转化（entries 13, 14）。

图4. 中心金属手性钌催化合成咪唑烷酮。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图5. 中心金属手性钌催化合成多环手性咪唑烷酮。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最优反应条件确定后，作者进一步考察了2-叠氮基乙酰胺底物的适用范围（图4，图5）。芳环对位或者间位甲基取代底物具有较好的耐受性，而邻位甲基由于空间位阻效应导致产率和对映选择性均有所降低（2b-d）。芳环上的给电子基团更有利于催化转化（2e），相应的弱吸电子基团则降低产物的产率（2f, g, i）。强吸电子基团虽显著降低了产物的产率，却提高了立体选择性（2h）。含芳杂环呋喃与噻吩环均能以不错的收率和对映选择性得到催化产物（2j, k）。已报道的双铑催化的碳氢胺化反应对于酯基邻位碳氢插入不具有较好的兼容性，而此钌催化体系对于该反应位点仍然具有较好的催化活性（2l）,但苯乙基与烯丙基取代的底物均无法得到催化产物。此外，酰胺氮上不同取代基也都能够高效得到催化产物（2n, o），但大位阻的叔丁基会导致反应的对映选择性降低（2p）。该催化转化对于环状底物也具有较好的普适性。异吲哚、1,2,3,4-异奎宁以及1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物均能够实现高立体选择性转化（2q-v）。

图6. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图7. 控制实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于以上研究，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，叠氮底物通过与钌催化剂配位而得以活化（中间体Ⅰ），释放氮气形成钌氮宾（中间体Ⅱ)，在高温下酰胺配位解离（在SI部分有实验进行补充说明），形成有利于碳氢胺化的过渡态(中间体Ⅲ)。随后发生分子内碳氢插入以及Boc保护促进仲胺产物（中间体Ⅳ）离去，新底物的配位完成整个催化循环。为了证明该机理的可靠性，作者做了一系列控制实验（图7）。例如，在室温下，底物1a与等当量的钌催化剂反应生成螯合的钌氮宾中间体，其发生1,2-氢迁移生成的钌配位的亚胺配合物（钌氮宾的1,2-氢迁移已有报道）。rac-Ru8晶体结构的解析证明了螯合作用的存在。作者发现改变酰胺基团的位置（1x）或者去除酰胺基团（1y）均不能有效催化碳氢插入反应，进一步证明了酰胺基团对于该反应的重要性。Boc酸酐在前文中已通过控制实验验证了其对于完成催化循环的重要性。作者在此进一步通过具有较大位阻的底物1aMe₂实现对于无Boc酸酐参与的仲胺转化，进一步验证了Boc酸酐的作用仅为促进仲胺离去。动力学同位素实验，该体系KIE值落在1到3的区间，与以往的碳氢胺化反应对比，作者认为该钌氮宾中间体极有可能是单线态的，虽然不能完全排除三线态自由基中间体机理。Houk教授课题组的Chen Shuming博士对于中间体的DFT理论计算部分也验证了单线态钌氮宾实现碳氢插入的过程。

图8. 理论计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Chen Shuming博士通过过渡态能量的差异，极好的解释了该反应体系的高效立体手性控制来源于较好的位阻效应以及π-π堆积效应（图8）。

——小结——

Meggers教授课题组与Houk教授课题组报道了首例高立体选择性控制的分子内碳氢胺化反应。Meggers课题组发展的八面体中心金属手性催化剂再一次展现出卓越的催化效果。催化剂的超强稳定性（经实验证明，105 ℃加热条件下催化剂光学纯度仍能完全保持），极佳的反应效果以及宽广的底物适用范围，手性咪唑烷酮产物可应用于催化、合成等，使得该反应具有很好的潜在应用价值。

该论文作者为：Zijun Zhou,§ Shuming Chen,§ Jie Qin,§ Xin Nie, Xingwen Zheng, Klaus Harms, Radostan Riedel, K. N. Houk,* Eric Meggers*