分享一篇发表在上的文章，题目为“Thiol–Ene Photoclick Chemistry for Efficient Bicyclic Peptide Synthesis and Genetically Encoded Peptide Library”，通讯作者是来自兰州大学的雷新响教授，其研究方向是有机波谱分析，环肽药物化学。

双环肽因其高靶点亲和力、增强的代谢稳定性和刚性构象结构而成为化学生物学和药物发现中的特权支架。传统的双环化策略经常面临与效率和化学选择性相关的挑战，本文开发了一种硫醇-烯光点击化学，可在温和、生物相容性的条件下实现快速、高产量和高选择性的环化，并且与所有蛋白质生成氨基酸相容。

传统的肽双环化方法通常采用带有三个亲电弹头的支架进行，例如，苯甲基溴，溴乙酰胺，丙烯酰胺等，它们的使用经常因与亲核残基的竞争性副反应而变得复杂。此外还有使用铋与三个半胱氨酸残基的选择性配位的策略，但其对外部金属盐和动力学不稳定配位键的依赖可能会导致其在复杂环境中的稳定性低。

本文设想将硫醇-烯光点击反应用于双环肽的构建。首先作者先小分子水平进行了反应的优化，包括三官能团交联剂的选择，光引发剂的选择及当量，然后在肽段层面证明了该光点击方法的可行性以及相对于之前的亲电交联的高转化率以及低副反应。

然后再证明了该方法的生物相容性好以及可以与噬菌体展示技术兼容后，作者使用噬菌体展示技术结合硫醇-烯光点击反应，对广泛参与HIV复制的CypA蛋白进行了其结合双环肽的肽库筛选。作者筛选出两条显性序列，然后进行了固相合成得到这两条序列，并进行双环化。然后通过SPR，BLI以及1H–15N-HSQC NMR滴定实验证明了其高亲核力。

总的来说，本文建立了一个硫醇-烯光点击化学平台，通过提供快速、选择性和生物相容性策略来扩展肽双环化的工具箱，且该方法可以与噬菌体展示兼容。

本文作者：YDP

责任编辑：WYQ

DOI：10.1002/anie.202518628

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202518628