Angew. Chem.: 基于新颖天然活性分子发现结直肠癌治疗新靶标及其抑制剂

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结直肠癌(CRC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,严重危害人类健康,迫切需要新的治疗靶标和治疗药物。天然产物是新药分子发现的重要来源,其多样的化学结构及广泛的生物活性一直是科研人员的关注焦点。近日,中国药科大学的汪哲/马祎/谭宁华科研团队从中药茜草内生真菌中分离获得系列新颖terpene-nonadride异源二聚体化合物,随后创新性地以其为探针分子,发现治疗CRC的新靶标DCTPP1及其抑制剂,并阐明其抗肿瘤作用机制。

首先,作者基于OSMAC策略、代谢组学和分子网络可视化技术从中药茜草内生真菌Bipolaris victoriae S27中分离得到12个具有新颖骨架的terpene-nonadride异源二聚体及其单体化合物,并综合利用质谱、核磁、计算ECD和NMR、化学沟通、X-ray单晶衍射等技术鉴定其化学结构。化合物1–12为首类terpene-nonadride异源二聚体,其中1和2的单体为首个具有5/6碳骨架重排的nonadrides,该部分研究成果丰富了天然产物骨架的多样性。

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进一步地,作者对上述分离得到的化合物开展抗CRC活性筛选研究,并讨论了该类型化合物结构与活性的关系,发现二聚化、C1-C6键和5R构型对其细胞毒活性影响显著。其中,bipoterpride B(2)对HCT116细胞的生长抑制活性最好,IC50为3.37 μM,优于临床一线抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和顺铂。此外,作者还发现化合物2具有体内抗肿瘤活性,表现出较好的药代动力学性质,能够引起肿瘤细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡和自噬、并抑制NF-κB和Akt/mTOR/P70S6K信号通路。

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最后,作者以上述分离获得的新颖天然活性分子bipoterpride B(2)为探针,基于DARTS和蛋白质组学技术,探究化合物2的潜在靶点,并利用生物信息学、临床样本、肿瘤组织芯片等技术手段,发现DCTPP1在CRC肿瘤组织中高表达,与CRC不良预后及高死亡率密切相关,确证其是治疗CRC的潜在新靶标,且化合物2能够通过靶向DCTPP1发挥体内外抗肿瘤活性。

文信息

Identification of Novel Target DCTPP1 for Colorectal Cancer Therapy with the Natural Small-Molecule Inhibitors Regulating Metabolic Reprogramming

Dr. Li Feng, Xinjia Wang, Xinrui Guo, Liyuan Shi, Shihuang Su, Xinjing Li, Dr. Jia Wang, Prof. Ninghua Tan, Prof. Yi Ma, Prof. Zhe Wang


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202402543

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