DOI：10.1021/acscatal.3c05003
近年来，合成双官能化BCP衍生物的方法引起了人们的极大兴趣，在药物发现中具有特殊的意义，特别是官能化的BCP -杂芳基衍生物，(Figure 1A)。合成官能化BCP-杂芳基的传统方法主要依赖于逐步的C-C偶联，包括相应的BCP亲电试剂或亲核试剂的初始官能化，以及随后过渡金属催化的交叉偶联(Figure 1B)。BCP的自由基多组分双官能化，允许在原料上同时安装两个新的部分，为各种BCP衍生物的组装提供了一个有吸引力的策略。2022年，Molander报道了一种多组分策略，通过镍/光氧化还原双催化BCP与烷基三氟硼酸钾盐和溴杂芳烃的二碳官能化，合成了BCP-芳基衍生物(Figure 1C，top)。同年，Gutierrez等人报道了一个铁催化的多组分自由基交叉偶联反应，从BCP、(氟)烷基卤化物和格氏试剂中得到多种1-(二氟)烷基-3-芳基BCP(Figure 1C，下)。但这两种方法都会导致双组分副产物。在这种情况下，开发一种能够耐受多种烷基自由基的新策略对合成工业具有重要意义。因此，开发(卤)烷基BCP-杂芳基合成的实用替代品仍有很大的兴趣。
接下来作者对反应条件进行了优化，为了实现这一转化，我们最初选择了1-甲基喹喔啉-2（1H）-酮(1a)、BCP(2)和溴代氟乙酸乙酯(3a)作为起始原料筛选催化剂、配体、氧化剂、溶剂、卤素原子转移(XAT)试剂(Table 1)。
在获得最优反应条件后，作者对反应底物范围进行了研究（Figure 2、3、4）。该方法的稳健性进一步突出了药物衍生物的后期功能化，如纤维酸、去氢胆酸、氟比洛芬、吲哚美辛、异氧苄啶和地拉齐利;在优化条件下，目标产物(111-119)的分离收率为26-65%(Figure 5a)。此外，还进行了克级反应，以65%的收率得到烷基BCP-杂芳基(4)。经过连续的水解和酯化反应，以令人满意的收率获得了一种含有l-薄荷醇和BCP基团的新分子(121)(Figure 5b)。此外，为了评估我们开发的方法的反应性和选择性，我们将[1.1.1]螺烷和杂芳烃与具有两个不同反应位点(3z)的有机卤化物进行了多组分转化(Figure 5c)。令我们高兴的是，转化选择性地提供了所需的产物(122)，该产物可以通过顺序亲核取代以令人满意的产率生成新分子(123)。上述实验的成功明显表明，所建立的多组分反应是修饰和构建含有BCP骨架的具有潜在生物活性分子的实用方法。
基于此前的报道和实验结果，作者提出了合理的反应机理（Figure 6）。总之，作者开发了一种通过α-氨基烷基自由基介导的卤素原子转移实现BCP直接(卤)烷基化/杂芳化的有效策略。广泛的杂芳烃和有机卤化物可以顺利地进行转化，以中高产量提供相应的(卤)烷基BCP-杂芳烃。该方法为将双环BCP和烷基片段引入杂环芳烃中提供了一种实用的解决方案，这些杂环芳烃可以作为有用的合成构件来构建有价值的生物同位体。
目前评论：