推荐一篇来自Nature Chemical biology的文章，文章的通讯作者是来自洛克菲勒大学的Javier Garcia-Bermudez教授，Kıvanç Birsoy教授和来自渥太华大学的Derek Pratt。前两者主要关注代谢物相关的研究，而后者则主要关注脂质相关的研究。
铁死亡是最近被注释的一种细胞程序性死亡方式，主要由细胞内异常的脂质过氧化积累造成。目前对于细胞内代谢物对铁死亡过程系统性的研究还没有，所以本篇文章就希望能够系统性地分析在细胞发生铁死亡的过程中各个代谢通路是如何变化的。诱导细胞铁死亡可以直接抑制GPX4的活性也可以通过半胱氨酸饥饿处理抑制GSH的生成。这两种方式诱导铁死亡的方式有很大的区别，所以文章在研究铁死亡中代谢通路变化时选择了分别对应另种诱导方式的小分子RSL3和Erastin。他们发现脂质抗氧化剂ferrostatin-1只能挽回由RSL3诱导的铁死亡，而无法抑制半胱氨酸饥饿处理和Erastin诱导的铁死亡，这让他们更为确定两种诱导铁死亡的方式有很大的区别。为了更深入的研究这一区别，他们利用CRISPR-Cas9扫描技术针对代谢通路上的2998个基因进行了扫描。他们发现两种方式诱导死亡的过程中细胞代谢在除了GSH的生物合成外发生了不同的变化。在Erastin诱导的死亡中一个线粒体丝氨酸转运酶SFXN1表达量明显的升高，而在RSL3诱导的过程中与BH4合成相关的基因都有很大的变化，这两点引起了作者的注意，接下来他们详细的研究了这两条通路。
SFXN1是一个最近发现的线粒体丝氨酸转运酶，文章在不同细胞系中对其进行敲除，细胞均表现出了对Erastin的resistance。他们发现对SFXN1的敲除并没有影响细胞内SLC7A11的表达量，而且利用pull-down的手法也只发现了SFXN3一个蛋白与其相互作用，这说明SFXN1是独立于system Xc-的体系。文章一开始假设SFXN1是通过影响下游的一碳代谢来起作用的，但是敲除下游蛋白并不影响铁死亡。于是文章检测了敲除SFXN1后细胞代谢是如何变化的，他们发现代谢物基本没变化，只是线粒体内代谢物发生了变化，因此他们推测SFXN1是通过影响线粒体内代谢而诱导了细胞死亡。
BH4很早就被发现有抗氧化的作用，并且它还可以作为很多生物合成酶的cofactor。他们发现敲除BH4合成通路上的两个重要的酶可以影响RSL3诱导的铁死亡。后续详细的生化实验证明了BH4可以有效改善脂质过氧化的过程，其机理是BH4作为一个自由基的清除剂清除了脂质过氧化。并且他们还发现BH4作为自由基清除剂的功能和它作为cofactor的功能是独立互不影响的。
综上所述，文章通过CRISPR-Cas9扫描详细的对两种铁死亡诱导方式过程中代谢通路的变化进行了分析，找到了两种方式间代谢物变化的不同，深入地阐释了细胞发生铁死亡的机理。
本文作者：LZH
责任编辑：LYP
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-020-0613-y
原文引用：DOI：10.1038/s41589-020-0613-y
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