酶-前药疗法在体内前药激活过程中表现出独特的效率、选择性和特异性方面的优势。然而，如何在体内对酶和底物进行精准的时空调控、保持酶的活性，以及克服由于前药递送效率低而导致的原位底物耗竭，仍然存在巨大挑战。

细胞色素P450是肝微粒体系统的主要组成部分，也是大多数前药的特异性生物代谢酶。由于CYP450在肝脏中高表达，所以前药物转化通常发生在肝脏，形成的活性药物需经体循环到达症状部位，导致严重的肝毒性和潜在的全身毒性。此外，CYP450易受环境因素影响，表现出个体差异，即便对于相同剂量的前药，其催化效果也存在差异。因此，实现酶和前药的时空调控，并维持酶在靶点的生物活性具有重要意义。

近日，中国药科大学的丁娅教授提出利用沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）构建具有核—壳结构的酶反应器。该反应器将酶和底物整合在同一体系中，确保其体内分布的一致性；仅在肿瘤细胞内高浓度烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）条件下发生前药激活反应，显著提高了酶催化反应的细胞选择性；借助透明质酸的肿瘤靶向能力，该核—壳酶反应器显示出96.6%的肿瘤抑制率，未观察到明显毒副作用。

该反应器将CYP450固定在ZIF-8内核中；抗肿瘤药物达卡巴嗪（DTIC）作为有机配体，通过配位作用沉积在外壳层。这种特殊的核—壳结构，一方面对CYP450结构起到保护作用，另一方面将DTIC的载药量提升至约43.6%。

应用LC-MS/MS方法测试该反应器的催化活性，当缺少NADPH时，无法检测到代谢产物4-氨基-5-咪唑甲酰胺（AIC）的产生；当加入NADPH后，反应器展示出明显的AIC信号，并且催化活性是游离CYP450的3倍。这说明该反应器具有优秀的NADPH响应性和催化活性，能够特异性地在高NADPH水平的肿瘤细胞中发生催化反应。

该反应器对多种肿瘤细胞均具有明显的细胞毒性，并且被肿瘤细胞内吞后，可以借助2-甲基咪唑和DTIC的质子海绵效应实现逃逸，随后在细胞质中高浓度NADPH条件下激活前药，将DTIC转化为甲基阳离子，诱导DNA甲基化和肿瘤细胞凋亡。借助透明质酸的肿瘤靶向能力，该核—壳酶反应器显示出96.6%的肿瘤抑制率，未观察到明显毒副作用。该工作为体内生物催化的有效性、选择性和安全性提供了一种简单而通用的策略。