Angew. Chem. :立体选择性合成肿瘤糖抗原Sialyl Lewisa并与病毒样颗粒Qβ键合作为高效的肿瘤疫苗

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糖抗原Sialyl Lewisa (sLea),又称肿瘤抗原19-9,是一种支化的四糖。sLea高表达于胰腺癌,胃癌、肺癌等多种癌症,常与肿瘤转移及不良预后相关,在临床中被作为监测肿瘤生长及治疗响应性的指标,也是一个有潜力的抗癌治疗靶点。然而,针对糖类抗原的疫苗研发主要存在两大难题:其一,糖类的生化性质复杂,难以从肿瘤中直接分离得到足量的、高纯度的糖抗原,需要开发高效的化学合成手段;其二,由于糖类抗原基本不能直接被T细胞识别,通常难以独自引发强力的免疫反应,需要与强免疫原性的蛋白载体键合,以提升其对免疫系统的刺激。此前对sLea肿瘤疫苗的开发也并不顺利,研究者曾将sLea偶合于锁孔血蓝蛋白KLH(一种高免疫原性蛋白分子)作为肿瘤疫苗使用,但目前为止还没有报道对人或小鼠体内肿瘤的抑制。


近日,密歇根州立大学的黄雪飞教授团队开发了一种具有立体选择性的高效合成sLea抗原的方法,并将化学合成的sLea抗原与可强力激活免疫系统的病毒样颗粒Qβ键合,制备出一种新型sLea肿瘤疫苗Qβ-sLea。相比于此前报道的KLH-sLea,接种Qβ-sLea的小鼠体内产生了高滴度、长时间覆盖的sLea IgG抗体,这些抗体对sLea抗原具有高度选择性,能特异性结合并杀伤高表达sLea抗原的肿瘤细胞,并显著减少了小鼠肺转移模型的肿瘤病灶数量。这也是首次报道的具有显著抗癌效果的sLea肿瘤疫苗。


sLea四糖抗原的合成从非还原端开始,首先使用保护的唾液酸三氟乙酰亚胺酯供体8与保护的半乳糖受体7在微量TMSOTf的催化下完成糖苷化反应,并对产物加以保护,得到二糖6;接下来,二糖6作为供体与保护的葡萄糖胺受体5在 p-TolSCl/AgOTf促进剂体系中进行糖苷化,顺利得到β键合的产物,并通过两步反应调整保护基得到三糖3;最后,三糖3供体与保护的果糖受体4在类似体系下进行糖苷化,得到保护的四糖产物2,并经过脱保护过程得到目标产物1。整体合成路线立体选择性优异。



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合成的sLea抗原通过异硫氰酸酯与病毒样颗粒Qβ或锁孔血蓝蛋白KLH共价键合,并与MPLA疫苗助剂混合,作为sLea肿瘤疫苗注射于小鼠皮下。经过三次注射后,Qβ-sLea引发了极高滴度的抗sLea IgG抗体,并可在小鼠体内持续一年以上,而KLH-sLea或Qβ及sLea的简单混合物无法引发强力的免疫反应。在小鼠肺转移肿瘤模型中,接种Qβ-sLea疫苗的小鼠肺部病灶数目明显少于混合物组及对照治疗组。以上结果展示了Qβ-sLea疫苗对免疫系统的高效激活及显著抗癌能力。

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文信息

Stereoselective Synthesis of Sialyl Lewisa Antigen and the Effective Anticancer Activity of Its Bacteriophage Qβ Conjugate as an Anticancer Vaccine

Dr. Zahra Rashidijahanabad, Prof. Dr. Sherif Ramadan, Nicholas A. O'Brien, Athar Nakisa, Dr. Shuyao Lang, Dr. Howard Crawford, Dr. Jeffrey C. Gildersleeve, Prof. Dr. Xuefei Huang


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202309744




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