路易斯碱催化合成含硫杂环化合物

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      有机小分子能催化合成许多反应活性中间体,路易斯碱烯基醇就是这样一类中间体(图1A),通常可以由烯酮、羧酸和类似底物通过路易斯碱催化合成,再通过双亲体底物进攻合成一系列酮类化合物。通过改变底物合成了一系列内酯、内酰胺和苯并内酯化合物(图1B)。但是目前报道的双亲体非常少,图1C中的都未被报道,许多药物和天然产物中都含有硫杂环(图1D),所以通过这种含硫双亲体可以轻易实现l多种硫杂环化合物的合成。因此作者开发了一种使用硫代酯作为双亲体,合成了一系列硫杂环化合物(图1E)。

  首先作者进行了条件筛选,首先筛选了一系列催化剂,氮杂环卡宾A、叔胺B、脒类化合物C、吡啶B、DMAP(E)。过程中并没有检测到中间体9a,而是直接消除COS得到了二氢噻吩8a。之后又筛选了其他溶剂与添加剂,并没有增加产率,因此在最佳的条件下作者进行了底物拓展。

作者首先拓展了芳基二硫酯部分的取代基,不同位置与电性的取代基都可以进行该反应,以中等收率得到目标产物(8a-8g),萘环也可以进行反应得到产物8h,烷基底物也可以进行反应(8i-8k)。增加硫代酯与羧酸之间的碳数也可以进行反应,得到一系列产物(8l-8o),之间引入苯基也可以反应得到并环类化合物(8p-8r)。同时也可以得到含有季碳中心的二氢噻吩8s、8t。二硫代酯也可以进行反应得到烷基硫化合物(8u-8z),以及烷基醚类化合物(8aa-8ab)。

作者还对底物进行了转化应用,8a在m-CPBA的作用下得到砜10a,以及通过DDQ氧化得到了噻吩11a。8u可以通过m-CPBA的量控制合成了12u、13u。

作者随后还进行了机理验证,在不加入DMAP的条件下作者通过分离得到了中间体14a,再加入DMAP反应得到了目标产物。作者推测反应应该先活化了酸为中间体再进行反应。作者使用不同取代基进行了Hammett实验验证,得出具有很强的Hammett相关性,氘代实验也证明了该机理。因此作者提出了以下反应机理,首先DCC与羧酸进行反应得到中间体14a,再与DMAP反应得到15a,去质子化后得到烯醇16a,发生亲电进攻得到17a,亲核反应得到9a,脱去COS得到目标产物8a。

10.1002/anie.202206647



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