阳离子钯(II)配合物催化吲哚对二苯并氮杂类似物的扩环反应

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催化扩环是快速获得复杂分子的有力工具,对化学合成具有重要意义。在这里,作者报道了一种催化吲哚通过CN键裂解的扩环反应,该反应是在环境下生成的阳离子钯(II)络合物,它提供了一个简单的途径来获得一个七元氮杂环。通过稳定生成的活性有机金属物种并为扩环产物的稠环主链提供双碳单元,双功能喹啉基团实现了该反应。由于吲哚可在商业上获得,且反应无副产物,氧化还原中性,对广泛的官能团具有耐受性,该方法简化了二苯并氮杂类似物的合成,这些类似物在广泛使用的药物中占很大比例,但在其他情况下制备起来具有挑战性。反应的机理研究表明,通过亲核加成/β-N消除级联来完成吲哚杂芳核的开环反应,并在活性有机金属物种周围进行金属移动过程,从而实现区域选择性环化,从而得到七元含氮杂环。

氮杂杂环支架是天然产物中的特权结构,构成了许多药物的核心框架,这鼓励化学家为它们的构建开发高效和创新的策略。在这方面,具有高原子和步骤经济性的催化扩环方法正好满足了这一高要求,极大地扩展了合成工具箱,从而能够快速获得含氮杂环。对于这一概念,三元环和四元环优先参与催化扩环(CRE)转化,这是因为固有的环张力通过与过渡金属络合物的氧化加成或重排来增强易开环的开环,然后进行环化,为构建更大的氮杂杂环体系提供有效和直接的策略。尽管这些进展意义重大,但需要开发一种实用的、机械上新颖的催化扩环系统,以更容易获得的无张力环前驱体构建生物活性氮杂杂环,这一需求仍然具有挑战性,但也很有吸引力。 

吲哚环是芳烃原料中普遍存在的骨架特征,并已通过各种合成方法被广泛用于提供相关的功能分子。然而,现有的催化逻辑只允许吲哚环周围的化学键功能化,如CH键和催化惰性CN裂解,以迫使吲哚杂芳核在温和的条件下进行扩环,具有高活性和选择性,这可能提供获得更大氮杂杂环骨架的机会(1A),尽管焦立中最近的辉煌成就证明了芳环直接催化转化的巨大潜力。继续作者对发散型反式病毒的研究对于吲哚类化合物的形成,作者想知道一种创新的催化系统设计是否能够实现吲哚杂环化合物的扩环CN键的裂解以产生中环氮杂环化合物,例如二苯并氮杂环化合物,这是众所周知的七元含氮杂环化合物,它是一种很有前途的有机发光器件(OLED)材料(1C)11但通常需要通过传统方法进行繁琐的多步合成。因此,作者决定在吲哚的N位上安装一个功能化的芳基,这不仅可以通过稳定生成的有机金属物种来促进金属催化的开环过程,而且还可以为二苯并氮杂产品的稠环主链提供一个双碳单元(1B)。在这里,作者提出了一种新颖的金属催化的吲哚扩环反应,包括亲核加成/CN裂解/区域选择性环化级联反应,这使得从容易获得的原料中直接获得二苯并氮杂类似物,更重要的是,为扩环化学提供了一个重要的补充。 

作者的机理假设的基础上,作者N-喹啉吲哚(1a)为模型底物,确定了这种新型Cre/功能化的一系列最佳条件。在对Ar气氛下的反应条件进行了广泛的研究的基础上,Pd(PPh3)2Cl2(5mol%)AgSbF6(30mol%)、苯乙烯(1.5当量)1,2-二氯乙烷(DCE)溶剂的组合产生了所需的氮杂类产品2,分离收率为85%(条目1)

有了合适的功能氮杂环丙烷,作者接下来探索了关于n-喹啉吲哚的同位偶联的这种转化的范围(方案1)。取代的含给电子基的吲哚底物,如MeOMeOBn,顺利地进行了该反应,以中等到优异的产率(2a2g)得到了相应的产物。值得注意的是,具有弱吸电子基团的底物,如卤素,表现出中等的反应性(2h2j)

为了测试这种扩环反应的灵活性,作者开始了喹啉吲哚与一系列取代吲哚和其他杂环的交叉偶联。通过对前面条件的修改,最初使用N-甲基吲哚来探索在10mol%Pd(Dppb)Cl230mol%AgSbF63.0当量N-甲基吲哚存在下的反应活性(方案2)。令作者高兴的是,交叉偶联产物(4a)的产率很高(96%)。受此结果的鼓舞,作者进一步探索了各种吲哚与N-喹啉吲哚的交叉偶联反应。然后,在苯环上带有不同取代基的甲基吲哚成功地合成了相应的功能氮杂环类化合物,产率很好到很好(4b4e)。其他偶联伙伴,如N-烯丙基、N-芳基和N-苄基吲哚,仍然可以提供中等到优异的反应活性(4f4h4j4n),但4-(1H-吲哚-1-)苯腈由于其不利的电子性质(4i)而未能参与反应。重要的是,一系列简单的NH吲哚与这一策略相兼容,以提供具有高反应性的相应产品(4o4q),这突出了实际合成的潜力。此外,取代吡咯也是一种合适的底物(4r),从而进一步扩大了该催化方法的底物范围。然而,亲核剂转向更有潜力的物种,如苯基硼酸、苯基硼酸频那醇酯、呋喃和噻吩类,未能进行反应。 

作为这项研究的扩展,作者接下来探索了通过取代N-喹啉吲哚的CRE制备结构多样化的氮杂环己烷骨架的方法。常用的N-甲基吲哚作为亲核剂。如方案3所示,该方法对吲哚苯环的每个位置上的各种官能团,如甲基、卤代和甲氧基都表现出良好的耐受性,以中等到优异的产率(5a5t)提供不同的氮杂环稠合氮杂环。此外,双取代底物,如5,6-二氟,5,6-二氯和5--6-氯吲哚,仍然具有反应活性,可以提供所需的产品。产量高(5u5w)。空间受阻的底物8-(1-吲哚-1-)-2-甲基喹啉也能以令人满意的产率(5x)完成转化。此外,在反应中还可以容忍几种官能团,如苯乙烯、吗啉、吡唑、吲哚和乙醚(5y5z3)。更重要的是,雌酮底物顺利参与了反应,以较高的产率(79%)得到了相应的产物(5z4)。值得注意的是,催化反应是在不明显降低效率的情况下(4g4o4p5f5j)轻松放大,与上述结果一起证明了该设计的实际综合实用价值。然而,在目前的反应条件下,缺电子的N-喹啉吲哚仍然没有反应。

对这种催化扩环策略的通用性进行了初步的研究。可以发现,在改进的条件下,相对于1a的同位偶联反应,该反应很容易放大,从而以合成价值很高的产率得到所需的化合物2

为了更详细地了解这种意想不到的扩环过程,进行了一些机理研究。首先,为了说明喹啉部分作为成功的必要辅助的重要性,在均偶联条件下测试底物3G,没有检测到所需的加合物(方案5a)。当反应在空气中进行时,产率急剧下降,这表明这可能是一个氧化还原中性催化体系,PdII络合物起到活性催化作用(方案5b)。特别是在最佳的交叉偶联条件下,利用合成的烯烃10成功地合成了4a,这表明化合物10或其金属络合物可能是该转化的重要中间体(方案5c)。此外,还使用了自由基清除剂,通过从反应中排除一个自由基过程来进一步探索机理(方案5d)

接下来,作者进行了一系列的H/D交换和氚标记实验,以探索反应过程中化学键的断开和形成方式。

基于作者的实验结果和机理研究,作者提出了一种催化途径来解释产物的形成(方案6)

综上所述,作者描述了原位生成的阳离子Pd(II)催化吲哚CN裂解的一种新颖而简明的扩环反应,这为制备二苯并氮杂类似物提供了一种独特的战略途径。该反应是氧化还原中性的,具有广阔的底物范围,这可能为设计和探索结构特殊的二苯并氮杂衍生功能分子提供机会。一系列机理研究支持所提出的催化循环,包括亲核加成/CN裂解/区域选择性环化级联反应和金属移位过程。作者实验室正在对这种独特的催化剂在发散合成中的潜在应用进行调查。

 

https://doi.org/10.1021/acscatal.1c06021

ACS Catal. 2022, 12, 62166226



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