Asian J. Org. Chem. :以α-酮酸为酰基源电化学脱羧酰化异氰化物合成α-酮酰胺

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α-酮酰胺类化合物广泛分布于天然产物和生物活性分子中。它们也被发现是潜在的SARS-CoV-2抑制剂和抗肿瘤药物。此外,它们是有机合成中的多用途合成中间体和前体。因此,α-酮酰胺的合成引起了人们的关注,发展了包括氧化反应、以CO为羰基源的双羰基胺化反应、以羰基为潜在源的酰基卤化物偶联反应、含氮分子的α-酮酸酰胺化反应等制备方法。然而,这些方法通常需要金属催化剂、苛刻的反应条件、多个步骤和有毒或刺激性试剂。α-酮酸不仅被用作酸,还被广泛用作酰化试剂,以取代气味难闻且对环境不利的酰卤化物。在酰化反应中,它们被认为是更环保的酰化试剂,因为二氧化碳是该反应产生的唯一副产物。目前已报道的以酮酸为起始原料合成α-酮酰胺的方法主要包括金属催化的脱羧酰化反应(图1. A),以及光催化下酮酸与异腈的脱羧偶联反应(图1. B)。

图1. 以酮酸为原料合成α-酮酰胺的方法

近日,湘潭大学龚行课题组在无过渡金属、无氧化剂的室温条件下,利用电催化策略实现了酮酸的脱羧及其与异腈的偶联反应,成功的合成了α-酮酰胺(图1. C)。自由基阻断实验表明,该反应很可能是经历了一个自由基的历程。该反应可能的反应历程如图2所示。


首先,酮酸阴离子与电极上氧化生成的I2反应,生成了酰基次碘酸盐(A)。然后,中间体A均裂形成羧基氧自由基(B)和碘自由基。随后,B发生自由基脱羧反应生成酰基自由基。接下来B与异腈发生自由基加成,生成亚胺自由基(C)。之后,亚胺自由基在阳极上被氧化形成氮阳离子中间体(D),其与H2O发生亲核加成反应生成氧离子中间体(F)。中间体C也可与碘自由基或元素碘的自由基偶联反应生成中间体E,其与H2O发生亲核取代反应生成也可生成中间体F。F经由脱质子化和分子内重排,得到最终目标分子(T.M.)。质子在阴极还原生成氢气。

图2. 可能的反应机理

该反应对异腈具有良好的适用范围和官能团容忍性,包括芳基异腈、烷基异腈、含酯基的异腈及砜基取代的异腈均适用于该反应。遗憾的是,该方法不适用于脂肪类酮酸底物(图3)。

图3. 底物拓展及方法局限性

论文信息:

Synthesis of α-Ketoamides via Electrochemical Decarboxylative Acylation of Isocyanides Using α-Ketoacids as an Acyl Source

Yuhan Zhao, Xia Meng, Prof. Changqun Cai, Dr. Lingyun Wang, Prof. Hang Gong

文章第一作者为湘潭大学硕士研究生赵御含。


Asian Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ajoc.202100748


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