金属介导的交叉偶联反应已经成为一种重要的、多用途的合成策略，它可以用于合成各种双芳基骨架。通常，芳基卤化物常被用作亲电试剂，但对环境并不太友好。因此，氧原子衍生的亲电试剂成为了一种潜在的替代品。1979年，Wenkert报道了镍催化芳基醚与格氏试剂通过C−O键裂解进行交叉偶联的开创性工作，但直到21世纪末，这一反应才被重新重视。在已有的报道中，氨基甲酸酯、碳酸盐、醚以及部分酚类和醇类化合物都已成功进行偶联反应，且研究都证明镍似乎是活化惰性C(芳基)-O键的最佳催化剂。

近期，台湾中央研究院化学研究所王朝諺（Tiow-Gan Ong）研究员、南京工业大学赵莉莉教授及合作者以Ni为催化剂，通过镍介导的C−O键活化和格氏试剂作用的C−H裂解，建立了惰性芳基甲基醚与苯并咪唑或杂环芳烃衍生物的偶联反应。相关文章以”Nickel-Catalyzed Heteroarenes Cross Coupling via Tandem C−H/C−O Activation”为题发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.8b03436）。

首先，作者以2-甲氧基萘（1a）和1-甲基苯并咪唑（2a）为底物，对反应条件进行了优化（Scheme 2）。作者对催化剂、溶剂、添加剂、配体以及格氏试剂进行了筛选，结果显示，以Ni(cod)2为催化剂、间二甲苯为溶剂、LiCl为添加剂、IPr为配体、对甲基苯溴化镁为格氏试剂，底物在90 ℃下反应，得到产率为92%的目标产物3aa。

（来源：ACS Catal.）

接着，在优化的反应条件下，作者考察了一系列甲氧基萘衍生物1和2a的反应范围（Table 1）。作者首先探索了甲氧基萘的C6的变化。含硅基的1b反应得到产率为50%的3ba。吡啶基（1c）和二苯基氨基（1d）衍生物也能顺利转化为偶联产物3ca（79%）和3da（82%）。2-甲氧基-6-苯基萘（1e）也能进行C−O键活化，得到相应的偶联产物3ea，产率为60%。此外，作者还考察了几种2-甲氧基-6-芳基萘（1f-1j），均以中等到良好的产率得到产物。值得一提的是，以C6被芳环或芳杂环取代的萘为底物将有助于构建有机光敏剂材料，如生成（3ka-3ma）。此外，C7或C1被取代的萘（1n-1r, 1t）也是有效的底物。

（来源：ACS Catal.）

之后，作者对杂环芳烃底物范围进行了筛选（Table 3）。在相同的反应条件下，富电子的1,5,6-三甲基苯并咪唑（2b）与1a偶联得到6ba，产率为81%。类似地，1a与1-乙基苯并咪唑（2c）偶联的产率为75%，而与1-苄基苯并咪唑（2d）的偶联仅能获得30%的产率，这可能是由于2d存在大体积的苄基。1-苯基苯并咪唑（2e）、1-间甲苯基苯并咪唑（2g）、1-对甲苯基苯并咪唑（2h）和体积较大的1-叔丁基苯并咪唑（2i）生成的偶联产物产率为57-86%；而1-邻甲苯基苯并咪唑（2f）由于空间位阻的存在而不能得到目标产物。值得注意的是，1-(对甲氧基苯基)苯并咪唑（2j）与1a可以43%的产率得到6ja，使甲氧基在反应过程中完好无损。除了苯并咪唑类化合物之外，咪唑衍生物和其他杂环芳烃（2k-2qn）也适用于该反应条件，以较低到中等的产率得到目标产物。此外，苯并咪唑衍生物还能与茴香醚4a反应得到相应的产物。

（来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应机理进行了研究，结果表明格氏试剂和镍化合物不仅参与了杂环芳烃的C-H键活化，而且对控制偶联反应中的副产物起到了关键作用。据此，作者提出了合理的反应机制（Scheme 9）。在过量的RMgBr存在下，1-甲基苯并咪唑（2a）在镍催化剂作用下脱质子，得到中间体II，其经过C−H键活化，生成配合物Ⅲ。在Ⅲ中加入2-甲氧基萘（1a）将产生镍(0)配合物IV，其可通过氧化加成进一步转化为中间体V。随后，V通过还原消除完成催化循环，得到目标产物3aa。

（来源：ACS Catal.）

总结：基于C−O/C−H键同时活化的策略，作者实现了镍催化惰性芳基甲基醚与苯并咪唑或杂环芳烃衍生物的交叉偶联反应，该反应适用于萘基甲基醚、茴香醚和其他各种杂环芳烃衍生物。

·END·