‍深入理解有机化学反应中活泼中间体的性质对于理性设计和发展新型有机合成反应具有非常重要的意义。Pictet–Spengler反应是有机化学中一类非常重要的反应，广泛应用于四氢-β-咔啉类化合物的有效方法。螺环假吲哚（spiroindolenine）被普遍认为是Pictet–Spengler反应中的重要中间体。螺环假吲哚一般由色胺与醛缩合形成的亚铵正离子在吲哚C3位环化形成，再经[1,2]-迁移反应得到目标产物（图1）。

图1. Pictet–Spengler反应

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室游书力研究员和郑超副研究员近年来对螺环假吲哚中间体的反应性能进行了系统的研究，实现了酸催化的螺环假吲哚的立体选择性可控迁移反应（图2a）。在此基础上研究人员认为可以通过向螺环假吲哚结构中引入合适的亲核位点，使通常的[1,2]-迁移反应无法进行并捕获亲电性的迁移基团，最终形成结构新颖的吲哚多环分子（图2b）。

图2. 螺环假吲哚的反应模式

基于该策略研究人员巧妙设计了一个串联Michael/逆Mannich/Mannich反应，实现了在药物分子设计中具有潜在应用价值的3,4-二取代吡咯烷衍生物2高效不对称合成（图3）。α,β-不饱和酮类底物1，在手性磷酸催化下首先发生Michael加成反应，得到螺环假吲哚中间体I。通过向氮原子上引入合成的给电子保护基[3,5-二(三氟甲基)苄基]可以促进螺环假吲哚发生逆Mannich反应，得到亚铵正离子中间体II。该亚铵正离子可被同时生成的烯醇α-位通过Mannich反应捕获，得到目标产物。

图3. 3,4-二取代吡咯烷衍生物高效不对称合成

通过对反应条件的进一步筛选，研究人员确认在一种新型手性磷酸催化剂C10的作用下，上述反应可在温和条件下实现，以优秀的收率和立体选择性制备一系列2,3-二取代吡咯烷衍生物。密度泛函理论（DFT）计算表明在该反应中第一步Michael加成是可逆的，产物分子C3位手性中心的构型在第二步逆Mannich反应中通过手性磷酸催化剂的动力学拆分作用确定，该处的立体化学信息进一步通过高非对映选择性的关环反应诱导C4位手性中心的建立（图4）。

图4. 反应的可能机理

该项研究展示了螺环假吲哚类化合物丰富的化学反应性能，为吲哚多环分子的合成提供了新的思路。