‍化学差异性合成是通过对催化剂、温度、溶剂、底物结构和添加剂条件的调控，将一系列同种物质转化成不同类别产物的有效手段。吲哚作为许多天然产物中的重要骨架，拥有丰富的反应位点。它既可作为亲核试剂参与反应，也可作为类烯胺体参与环加成反应。目前，对非官能化的吲哚化学差异性的转化局限于消旋体的报道。要同时兼顾化学选择性和立体选择性，高效地实现对简单吲哚化学差异性的转化具有一定的挑战性。

通过对反应条件的优化，冯小明课题组实现了高对映选择性吲哚C2位的烷基化反应，合成了一系列高光学纯的吲哚类衍生物（Table 1）。调节吲哚的保护基可获得具有三个连续手性中心的环加成产物（Table 2）。

Table 1. Substrate Scope for Asymmetric C2 Alkylation of Indoles with 2,2′-Diester Aziridinesa

aAll reactions were carried out with 1 (0.10 mmol), 2 (0.10 mmol),Tm(OTf)3/L-PiEt2Br (1:1, 5 mol%), LiNTf2 (15mol %), 4 Å MS (100 mg), H2O (10 μL) and 1,4-dioxane (37.5 μL) in toluene (2.5 mL) with at 35 °C for 24 h. Yield of isolated product. Ee values were determined by UPC2 analysis. bent-L-PiEt2Br was used instead of L-PiEt2Br. cThe absolute configuration of 3g was determined to be S by X-raycrystallographic analysis. The absolute configuration of other products was determined to be S by comparingthe Cotton effects in their CD spectra to that of 3g.

Table 2. Substrate Scope for Asymmetric [3+2]-Cycloaddition between 2,2′-Diester Aziridines and Indoles.a

aUnless otherwise noted, all reactions were performed with Ho(OTf)3/L-PiEt2 (1:1, 5 mol %), LiNTf2 (15 mol %), 1 (0.3 mmol), 4 (0.1 mmol) and 4 Å MS (70 mg) in CHCl3 (2.5 mL) under N2 atmosphere at 35 °C for 24 h. NR = No reaction. The absolute configuration of other products was assigned by comparing their CD spectra with that of 5a.

研究中他们发现，同时加入微量的水和1,4-二氧六环可以明显提升反应的选择性和收率。为了解释添加剂的作用及分析催化剂的结构，冯小明课题组培养出Tm(OTf)3/ent-L-PiEt2Br和Ho(OTf)3/L-RaPr2的单晶。由Tm(OTf)3/ent-L-PiEt2Br的单晶结构可知（Figure 1），两个极性氮氧的氧原子和两个酰胺羰基的氧原子与金属离子Tm(III)以四面体的形式配位。两个三氟甲磺酸根负离子、一个水分子和乙酸乙酯与Tm(III)配位，进而形成变形的十二面体。两个酰胺的氧原子与中心金属形成的键角为152.32°，而不是线性的180°。Tm(III)的高配位数使其与配体、溶剂分子和底物的配位形式具有更多可能性，催化剂的手性空间调控更加灵活。

Figure 1. The X-ray crystallographic structure of Tm(OTf)3/ent-L-PiEt2Br

总结

在该工作中，冯小明课题组发展了一类手性铥/双氮氧配合物催化剂，同时实现了高对映选择性吲哚C2位的烷基化反应和反电子需求的[3+2]环加成反应。他们通过催化剂单晶首次证明了镧系金属离子Tm(III)与手性氮氧配体及其他小分子是以八配位数的方式结合。这一成果最近发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是四川大学化学学院的博士研究生许亚莉。