在FDA批准的药物中，哌啶是最常见的氮杂环。因此，也促使了人们开发各种用于立体选择性构建或修饰哌啶环系统的方法。另一方面，哌啶的N-芳基化也是药物分子合成的基本策略。而这些构建C(sp2)-N键的传统方法主要依赖于SNAr反应或过渡金属催化的交叉偶联方法，不过它们的底物反应范围也受到了明显的限制。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
近期，美国默克集团的Aaron C. Sather研究员团队则提出了一类N-芳基哌啶的模块化和非对映选择性5+1的环化方法，并将结果发表在J. Am. Chem. Soc.上。他们也进一步说明，这种转化对空间位阻具有高度的耐受性，并可以轻松地实现传统N-芳基化方法很难产生的产物。
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该研究选择了从头合成哌啶环的方法，可以从相对简单的前体获得在环系统任何位置被取代的产物。该方法使用非对映选择性的还原胺化/氮杂-迈克尔反应，实现了杂环胺的亲核试剂和羰基亲电试剂的复杂多取代环系统的构建。
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此外，值得注意的是该过程的非对映选择性会因水的存在而增强，他们也经由DFT计算来印证立体化学模型，且该模型也支持了水配位烯醇中间体的表面选择性质子化的现象。
参考文献：A Modular and Diastereoselective 5 + 1 Cyclization Approach to N-(Hetero)Aryl Piperidines
DOI: 10.1021/jacs.9b13114
原文作者：Matthew A. Larsen, Elisabeth T. Hennessy, Madeleine C. Deem, Yu-hong Lam, Josep Saurí, and Aaron C. Sather*
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