1,3,4-噻二唑衍生物经常呈现优异的生物活性，是大量天然生物碱和临床药物分子的核心骨架（图1）。然而，该类化合物的合成手段很少，且通常需要强酸、过量氧化剂等苛刻条件。从廉价原料出发，以清洁且高选择性的方式合成官能团化1,3,4-噻二唑类化合物的需求十分迫切。

图1 含有1,3,4-噻二唑结构的临床药物分子举例

电化学有机合成以电子作为不留痕迹的氧化还原试剂，是最清洁、最绿色的化学手段之一。在电流的作用下，不需要加入氧化还原试剂便可以直接实现电子转移。更引人注目的是，通过使用氢质子作为无害牺牲试剂在阴极接受电子生成氢气，可以在阳极实现净氧化的电化学合成反应，该类反应无需氧化剂，氢气是唯一的副产物。该领域中，间接电解由于加入了氧化还原催化剂作为搬运电子的介体，通常具有缓解电极钝化、抑制副反应和改善反应选择性等优点。

图2 现有合成方法与本方法对比

近日，昆明学院梁德强课题组以芳基异硫氰酸酯和简单醛腙为起始原料，开发了2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）催化的2-氨基-1,3,4-噻二唑电化学合成（图2）。该反应温和、清洁、高效、底物范围广，无需过渡金属催化剂和化学氧化剂，且可放大到克级规模。反应机理研究表明，该反应先后经历分子间亲核加成/分子内选择性C-S偶联串联过程，此外在阳极被氧化的是催化剂DDQ而不是反应中间体氨基硫脲。

首先，作者以硫代异氰酸苯酯1a和苯甲醛腙2a为模型底物对反应条件进行优化（表1），得到最优条件为DDQ（20 mol%）作为介体催化剂，nBu₄NBF₄（1.0当量）作为电解质，MeCN/H₂O（9:1, v/v）作为反应溶剂，石墨棒阳极，铂片阴极，10 mA恒定电流，氩气氛围35 °C反应2.7 h。

表1 反应条件优化^a

^a反应条件：一体池，碳布阳极（15 mm × 15 mm × 0.33 mm，WOS1009，台湾碳能），铂片阴极（15 mm × 15 mm × 0.3 mm），恒定电流10 mA电解，1a（0.5 mmol），2a（0.75 mmol），DDQ（0.1 mmol），nBu₄NBF₄（0.5 mmol），CH₃CN/H₂O（9:1，v/v，12.0 mL），Ar，50 °C，3 h。

得到最优反应条件后，作者接着研究了芳香异硫氰酸酯1苯环上取代基对反应的影响（表2）。富电子、贫电子、杂环芳基，以及各种卤代的底物都可以被兼容，2-位取代的芳香异硫氰酸酯参加反应时没有观察到明显的位阻效应。这些分离产率可能被产物的溶解性严重损害，例如，4-氟苯基异硫氰酸酯的反应中，通过19F NMR对反应混合液进行分析产率高达91%，但分离产率只有69%（3j）。

表2 异硫氰酸酯适用范围^a

^a反应条件：一体池，石墨棒阳极（Ø 6 mm），铂片阴极（15 mm × 15 mm × 0.3 mm），恒定电流10 mA电解，1（0.5 mmol），2a（0.75 mmol），DDQ（0.1 mmol），nBu₄NBF₄（0.5 mmol），CH₃CN/H₂O（9:1，v/v，12.0 mL），Ar，35 °C，2.7 h。^b 19F NMR产率，4,4’-二氟联苯作为内标。

接下来作者研究了另一偶联对象醛腙2的适用范围（表3）。富电子芳香醛腙的产率略低于贫电子芳醛。杂芳醛腙、脂肪醛腙也都能顺利参与反应。

表3 腙的范围研究^a

^a反应条件：一体池，石墨棒阳极（Ø 6 mm），铂片阴极（15 mm × 15 mm × 0.3 mm），恒定电流10 mA电解，1（0.5 mmol），2a（0.75 mmol），DDQ（0.1 mmol），nBu₄NBF₄（0.5 mmol），CH₃CN/H₂O（9:1，v/v，12.0 mL），Ar，35 °C，2.7 h。

仍然使用2 F/mol的总电量，该电化学有机合成反应可以轻易地放大到克级规模，和模型反应相比产率仅有轻微的下降（图3）。

图3 克级放大反应

分步合成实验表明，氨基硫脲是关键的反应中间体（图4a）。使用化学计量的DDQ代替电流时，虽然中间体4a确实高产量地转化成了目标产物3a，但直接以硫代异氰酸苯酯1a和苯甲醛腙2a为起始原料的合成却发生了严重的氧化分解（图4b）。该结果进一步凸显了当前不需要化学氧化剂的电化学合成的温和性。

图4 反应中间体及其与DDQ的弱相互作用力

作者试图通过系列光谱分析厘清具体反应历程（图4c）。CH₃CN/H₂O (9:1)溶剂中测得的中间体4a循环伏安谱图上在0.0–1.8 V（vs. Ag/AgCl）的测试区间内没有明显的氧化峰，表明电解时4a不大可能在阳极被氧化。以纯CH₃CN作为测试溶剂时，4a在0.99 V（vs. Ag/AgCl）有一个不可逆的氧化峰，而加入DDQ后，该氧化峰的响应电流下降而氧化电势上升，表明DDQ会抑制4a的阳极氧化（图4c，左图）。此外，该循环伏安谱图中DDQ氧化峰的消失进一步证实了4a会优先与DDQ反应而不是优先在阳极被氧化。紫外可见吸收光谱中，4a与DDQ混合后光谱发生明显的红移（图4c，右图），证明这两个分子之间存在显著的非键合作用力。

反应动力学监测表明，双组分电化学合成反应中亲核加成步骤很迅速，30 min后即有90%的4-氟苯基异硫氰酸酯被消耗（图4d）。这两个电化学反应都非常高效，2.7 h后的法拉第产率都达到90%以上。不过当使用超过2 F/mol的总电量时，双组分电化学合成反应中产物4j氧化分解相对严重一些。

图5 自由基检测、理论计算和反应机理

淬灭实验表明，反应涉及自由基和单电子转移历程（图5a）。间歇电解实验表明，断电阶段该反应会停止进行（图5b），从而排除了自由基链式机理。

前不久，徐海超课题组和雷爱文课题组分别报道了从硫代酰胺和硫脲衍生物出发合成苯并噻唑的电化学反应，因此理论上N-芳基捕获分子内硫自由基生成苯并噻唑的反应可能是当前1,3,4-噻二唑合成的竞争反应。不过，该竞争反应并没有发生。密度泛函理论（DFT）计算表明，生成1,3,4-噻二唑分子的环合过程（从A到B）在能量上更有利，比生成苯并噻唑的环合过程（从A到I）低7.8 kcal/mol。基于以上研究结果，作者提出了可能的反应机理（图5d）。

综上所述，昆明学院梁德强课题组开发了从廉价原料异硫氰酸酯和醛腙出发的无金属催化剂和无氧化剂条件下的DDQ催化1,3,4-噻二唑电化学合成。该反应条件温和，从而避免了产物的氧化分解并使反应具有良好的官能团耐受性。系统的机理研究表明，该反应先后经历分子间亲核加成/分子内选择性C-S偶联串联过程，此外在阳极被氧化的是催化剂DDQ而不是反应中间体氨基硫脲。

点击“阅读原文”直达上述文章

Electrochemical oxidative synthesis of 1,3,4-thiadiazoles from isothiocyanates and hydrazones

Zhongxiao Ma, Xiao Hu, Yanni Li, Deqiang Liang, Ying Dong, Baoling Wang and Weili Li

梁德强 教授

昆明学院 化学化工学院