近年来，合成化学家对如何实现C-H键的选择性转化抱以极大热情，其中C-H键活化发展尤为迅速。尽管如此，不含导向基团的烷基C-H键活化仍颇具挑战，即使有也大多数局限在苄位、烯丙基位、二级或三级C-H键上，而对于电子云密度最小、键能最大、邻位无杂原子且最惰性的一级烷基C-H键选择性活化却鲜有进展。目前唯一一例烷烃一级C-H键硼化反应还是20年前美国加州大学伯克利分校的John Hartwig教授等人开发的铑催化体系（Science, 2000, 287, 1995-1997），但该方法需要在高温（150 ℃）下反应数十个小时，而且要求底物大大过量甚至作为溶剂使用，经济性显然不太理想。
为了解决上述问题，Hartwig课题组近日利用[Ir(OMe)(COD)]2作为催化剂、B2pin2作为硼化试剂、2-甲基菲啰啉（2-mphen）作为配体在环辛烷溶剂中实现了不含导向基团的一级C-H键的选择性硼化反应，当不存在一级C-H键或该键处于大位阻环境时，硼化反应则发生在相对较强的二级C-H键（如杂原子β位C-H键）上。该反应的关键在于配体2-甲基菲啰啉（2-mphen），可将反应速率提高近两个数量级，相关结果发表在Science 上。
John Hartwig教授。图片来源：UC Berkeley与其他方法学研究一样，该反应的最优条件并不是唾手可得的，更多的是基于研究者长期的实践积累和理性分析。早在2015年，Hartwig课题组在研究Ir催化的芳烃C-H键硅基化反应时，发现2-mphen和2,9-二甲基菲啰啉（2,9-dmphen）作为配体时的反应速率比3,4,7,8-四甲基菲啰啉（tmphen）高（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 592–595; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 7063–7072）。同样的，在本文涉及的两个烷基硼化反应条件优化过程中（正丁醚和THF即作底物也作溶剂），2-mphen的反应速率比tmphen和2,9-dmphen分别快40倍（正丁醚作为底物）和80倍（THF作为底物）。反应速率的大幅提高暗示——或许可以将底物作为限量试剂在惰性溶剂中以相对较低的浓度进行反应，对于增加实用性大有裨益。果然，在环辛烷中底物硼化和溶剂硼化的比例超过60:1，相比之下竞争实验表明环己烷的反应性比环辛烷稍高，两者被硼化的比例为4:1。因此，环辛烷是理想的溶剂。
正丁醚和四氢呋喃在不同配体下的硼化速率。图片来源：Science另外，在以正十二烷为底物的实验中，研究人员发现随着时间延长，反应速率比典型的一级反应速率衰减的更快，最终导致仅有34%的底物甲基被硼化（双硼化+单硼化）。他们认为这可能与副产物频那醇硼烷（HBPin）有关，为此他们开展了两个验证实验。首先，在反应中加入2当量的HBpin，发现反应明显被抑制；其次，将反应体系置于100 ℃的氮气流下进行反应，以及时除去挥发性副产物（HBPin沸点仅42 ℃ at 50mm Hg)），结果发现正十二烷几乎完全转化为相应的直链硼化物（双硼化：单硼化 = 1:6），产率为65%。同时，以正戊基环己烷为底物时（仅含有一组一级C-H键以及不等价的二级和三级C-H键），只能得到甲基被硼化的产物，再次表明该催化体系具有很高的位置选择性。在优化的反应条件下，研究人员进行了大量的底物扩展。如下图A所示，十二烷（1）、二辛基醚（2）以及1,4-二异丙基苯（14）均得到了混合物（双硼化+单硼化），而叔丁基辛基醚（4）则得到了单一的硼化产物（即在位阻较小的甲基上），乙基丁基醚（6）以71%的收率得到了乙基和丁基C-H键硼化产物的混合物（6a：6b = 9:1）。此外，N-丙基、N-辛基酰亚胺（7、8）、N-Boc保护的二丁基胺（10）和N-己基哌啶 (11)均得到了单一的甲基硼化产物，但当氨基甲酸酯上带有位阻较大的叔丁基时，反应无法进行。尽管该反应无法兼容醛和酮，但缩醛（12）能够在烷基链的末端甲基上发生硼化反应，而缩酮（13）则在己基链上位阻较小的甲基上发生硼化反应。值得一提的是，3-溴-1-异丙基苯（15）同时在芳环的间位和异丙基上的甲基进行硼化反应，生成含有两种不同硼酸酯的产物。尽管大多数反应都是在氮气流下进行的，但是对于含有吸电子基团的底物，在封闭体系中进行反应的转化率更高。对羟基进行初始硼化后，伯、仲、叔醇（16-18）也能进行C-H键硼化反应（下图B）。具体过程如下：首先将醇与HBpin混合得到硼酸酯，然后添加B2pin2和催化剂使其在一级C-H键上发生反应。值得一提的是，叔丁基环己醇（18）能以3.5 mmol规模进行反应，且收率（48％）与0.25 mmol规模反应的收率（56%）相当。此外，该反应还能在饱和碳环和杂环化合物的二级C-H键上进行硼化反应（下图C、D）。其中碳环化合物在空间上最易接近的C-H键上发生反应，例如环丙烷羧酸酯（19）在取代基的trans-C-H键上进行硼化反应。2-mphen催化的环丙烷反应速率比2,9-dmphen络合物催化的快约五倍，从而使反应活性较低的碳环——如环丁烷（20）、环戊烷（21-23）——硼化反应成为可能。相比之下，杂环化合物则在杂原子的β位进行硼化反应。其中呋喃（24-26）、二氢呋喃酮（27）、四氢吡喃（28、29）在封闭体系中进行反应的收率更高。鉴于饱和氮杂环是药物分子中最常见的结构单元，研究人员考察了N-取代氮杂环丁烷（30）、吡咯烷（31）、哌啶（32、33）的硼化反应，结果显示反应在氮原子的β位进行且收率良好，甚至N-三氟乙酰基氮杂环庚烷（34）也能兼容该反应。
在有机合成化学中，烷基硼酸酯是具有很多应用价值的砌块，可进一步转化为高附加值的中间体。如下图所示，当底物（15）上的C-Br键在Suzuki偶联条件下与硼酸反应时，以63%的收率得到联芳基37，并且两个C-B键都是稳定的。此外，也可以选择性地在芳基硼酸酯上进行衍生化，如形成脱硼产物（38）、氘代脱硼产物（39）、卤化产物（40）、Suzuki偶联产物（41-43）以及氧化产物（44），当在碱、过氧化氢条件下，得到二醇化合物45。也可以在芳基溴上进行胺化反应形成苯胺衍生物（46）且烷基C-B键不受任何影响，随后经氧化得到醇（47）。另外，也可以在烷基硼酸酯上进行衍生化，如生成呋喃取代的产物（48）、烯基化产物（49）以及胺化产物（50）。类似地，杂环硼酸酯也能进行一系列衍生化，如3-硼基吡咯烷（31）可转化为活性更高的氟化物（51）、偶联产物（52）、杂芳基化产物（53）、胺化产物（54）、氧化产物（55）以及氧化、脱氧氟化产物（56）。
另外，该反应还能实现天然产物或药物分子硼酸酯的衍生化。例如脱氢松香酸叔丁酯（57）仅在异丙基的甲基C-H键上进行硼化反应，得到硼酸酯产物（58）。经氧化形成相应的醇产物（59）、卤化形成相应的溴化物（60）、Suzuki交叉偶联形成芳基化产物（61）、链增长形成烷基硼酸酯（62）以及胺化形成胺衍生物（63），而这些转化先前是无法实现的。
为了进一步探究反应机理，研究人员分别对THF和辛烷进行了动力学同位素效应（KIE）研究。其中THF和THF-d8的混合物KIE值为2.1±0.1，辛烷和辛烷-d18的混合物KIE值为3.4±0.2，这意味着该反应为一级动力学，也就是说，一级C-H键断裂是不可逆的，并且该过渡态的能量高于随后B-C键形成的能量。根据先前的研究（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 3078–3091），研究人员得出该反应的选择性是由C-H键断裂引起的。有关配体2-mphen的相关作用目前尚不明确，相关机理还在进一步探究中。
Hartwig等人开发了一种无需导向基团便可实现的烷烃中惰性C-H键或饱和杂环β位C-H键的选择性硼化反应，同时底物不再作为溶剂而是限量试剂，并且产物可进行多种转化。布里斯托大学的有机化学家Varinder Aggarwal在C&EN 评论该工作时将该反应比喻为精巧的外科手术。同时他也指出，该反应的溶剂选择是个难题，因为大多数溶剂都含有活性C-H键或π键。Hartwig等人最终选择环辛烷为溶剂，实现了反应，但这也限制了底物范围——非极性的环辛烷没法很好的溶解极性分子。对这一观点，Hartwig也表示赞同，并坦言他们未来的目标正是寻找合适溶剂以溶解那些大的、极性的分子，以及进一步理解反应的机理。[1]Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylationRaphael Oeschger, Bo Su, Isaac Yu, Christian Ehinger, Erik Romero, Sam He, John HartwigScience, 2020, 368, 736-741, DOI: 10.1126/science.aba6146
https://www.x-mol.com/university/faculty/40
1. Ir catalyst attacks strong C–H bonds without directing group.https://cen.acs.org/synthesis/c-h-activation/Ir-catalyst-attacks-strong-CH/98/i19
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