【人物与科研】西安交通大学段新华课题组:光促进磺酰胺为氢转移催化剂实现C(sp3)−H键选择性烷基化反应研究

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碳氢键的直接官能团化,特别是C(sp3)−H的直接烷基化,是有机化学领域最为活跃和具有挑战性的课题之一。近年来,科研工作者利用光致氧化还原策略通过氢原子转移途径(HAT)生成自由基中间体已实现这一过程。但是此类反应区域选择性难以控制,而且主要集中在Giese反应。近日,西安交通大学段新华教授课题组基于DFT理论计算,设计合成系列磺酰胺作为HAT催化剂,利用光致氧化还原策略高选择性地实现了含有孤对电子的N、O、S等杂原子脂肪烃α位C(sp3)−H键的高选择性烷基化反应。相关成果在线发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03992)。



段新华教授课题组简介


课题组成立以来一直从事自由基化学相关反应及其在有机合成中的应用。迄今为止已在国际权威的化学期刊Acc. Chem. Res., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci.Org. Lett., Chin. J. Chem., Org. Chem. Front.等上发表SCI论文60余篇。课题组目前有博士生1名、硕士生4名。



段新华教授简介



段新华,西安交通大学化学学院教授,博士生导师。2007年博士毕业于兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室,师从梁永民教授,主要从事过渡金属催化的杂环化合物合成研究。2007-2008年在法国国家科学研究中心(CNRS)下属的天然物质化学研究所Jieping Zhu小组从事博士后研究,在此期间主要从事具有重要生物活性羟吲哚化合物的合成研究工作。2008-2010年在德国慕尼黑大学化学系师从Herbert Mayr小组从事博士后研究。2010年入职西安交通大学,现任化学学院副院长。




前沿科研成果


光促进磺酰胺为氢转移催化剂实现C(sp3)−H键选择性烷基化反应研究


近年来光化学氧化还原介导的氢原子转移实现C(sp3)−H键的烷基化反应,因其原子经济性高、官能团耐受性强得到了广泛研究。但现阶段光氧化还原介导的HAT催化剂主要有硫酚、奎宁、膦酸和甲醇等,而且烷基化试剂主要局限于缺电子烯烃。开发高键解离能和空间位阻适宜的HAT催化剂以实现高区域选择性反应具有重要意义。段新华课题组在光促进氮自由基诱导的1,6-氢迁移工作(Org. Lett. 201921, 5500-5504)的基础上,实现了以胺基磺酸酯或者磺酰胺为HAT催化剂,利用光/HAT试剂协同催化体系或者光化学氧化还原介导的氢原子转移和镍催化的结合实现了含有孤对电子的N、O、S等杂原子脂肪烃α位C(sp3)−H键的高选择性烷基化反应。



图1. 已报道HAT催化剂和设计合成磺酰胺(X−H)键能

(来源:Org. Lett.

 

作者首先设计合成了系列氨基磺酸酯、磺酰胺。密度泛函理论计算结果表明,氨基磺酸酯、磺酰胺N−H键的键解离能约95−105 kcal/mol,而且氮自由基和四氢呋喃分子间HAT反应的吉布斯自由能约-10.0 ~ -4.7 kcal/mol,热力学完全可行。经过一系列的条件优化,作者发现在10 W蓝光LED的照射下,反应以4CzIPN为光催化剂、磺酰胺为HAT催化剂、三水磷酸钾为碱,在室温下即可以61%分离产率得到目标产物。对照实验证明,可见光、光催化剂和HAT催化剂都是至关重要的。在最优的反应条件下,作者对一系列烯烃底物进行了考察(图2)。丙烯酸酯、肉桂酸酯、富马酸二甲酯、丙烯酰胺、α,β不饱和酮、烯丙基苯砜、烯丙基磷酸酯和缺电子烯烃都适用于此反应体系。作者还对该反应进行了克级规模实验,产物3a的收率没有明显降低,体现了该反应的实用性。



图2. 烯烃底物适用范围

(来源:Org. Lett.

 

接下来,作者对含杂原子脂肪烃底物进行考察(图3)。一系列不同环状及链状醚、脂肪胺和硫醚都可适用于此反应。此外,天然产物和药物分子底物也可参与反应并且以高区域选择性生成C(sp3)−H键烷基化的产物,进一步说明了此反应的实用性。



图3. 含杂原子脂肪烃底物适用范围

(来源:Org. Lett.


接下来,作者将光化学氧化还原介导的氢原子转移和镍催化结合,利用三催化循环对该反应的普适性进行了考察。不同官能团修饰的烷基溴底物,环状与非环的酰胺底物和醚类底物均得到了满意的结果。



图4. 底物适用范围

(来源:Org. Lett.

 

作者基于一系列机理验证实验和已有文献报道推测了初步的反应机理(图4)。4CzIPN受光激发到达其激发态,其通过质子耦合电子转移途径氧化磺酰胺为磺酰胺氮自由基I,该亲电自由基物种作为HAT通过攫取四氢呋喃氧邻位的C−H键生成亲核自由基物种II。碳自由基中间体II加成到丙烯酸苄酯生成α-羰基自由基III,最后,中间体III被[4CzIPN]·−单电子还原,最后质子化生成目标产物3a



图5. 可能的反应机理

(来源:Org. Lett.

 

综上所述,段新华课题组报道了可见光氧化还原结合氢原子转移策略实现α-氨基、α-烷氧基和苄基C−H键的直接烷基化反应,该反应具有良好的官能团耐受性,较高的区域选择性和广泛的底物适用范围。这一成果近期发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03992),该论文作者为:Zhi-Yong Ma, Mengyang Li, Li-Na Guo, Le Liu, Dongdong Wang, and Xin-Hua Duan。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和中央高校基本科研业务费专项资金资助。


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