脂肪胺是重要的有机化合物，广泛存在于天然产物，药物和农用化学品中。因此，开发能够有效合成或官能化脂肪族胺的合成方法一直是长期的目标。由于过渡金属络合物可以转化普遍存在的惰性C（sp³）-H，因此一直在研究烷基胺及其衍生物中C（sp³）-H键的功能化。这些分子与有价值的官能团键合，而这些官能团通常是传统方法难以获得或难以引入的。

环金属化是过渡金属催化剂在特定位置将C–H键官能化的关键步骤。在这之前，很多科研工作者们已经开发了各种各样的导向基团，以促进环金属化形成稳定的五元或六元金属环中间体（Scheme 1a，左上方）。但是，用烷基胺及其衍生物进行的这种环金属化作用导致了在氮原子上的C–H键γ-或δ-的官能化。相反，由C–H键活化形成四元金属环的反应很少见，因为形成应变环中间体在动力学和热力学上均不利（Scheme 1a，右上角）。因此，在氨基的C–H键β处的烷基胺衍生物的官能化具有挑战性，相应的四元金属环仅在特定情况下已知。例如，Gaunt和他的同事报道了由胺氮引导的由钯催化的开创性钯催化的烷基胺的β-C（sp³）–H活化，形成应变的氮丙啶衍生物。但是，这些胺仅限于位阻仲胺（Scheme 1a，底部）。

为实现烷基胺衍生物中β-C（sp³）-H键的功能化，已开发出其他更多的方法，但这些路径均不涉及四元金属环中间体。例如，Dong及其同事报道了钯催化的烷基胺的β-C（sp³）-H键的乙酰氧基化反应，通过将烷基胺转化为衍生物而形成1,2-氨基醇衍生物，但是这种方法仅限于仲氨基甲胺，需要三个步骤将导向基团安装在胺的氮上，并且需要2个步骤以在C–H乙酰氧基化后除去导向基团（Scheme 1b）。在这里，作者报道了在温和的反应条件下，通过形成四元的四环戊四环中间体（Scheme 1 c），叔丁胺的β-C（sp³）-H键的亚胺定向乙酰氧基化。最初的H / D交换研究揭示了合适的亚胺（来自水杨醛）（5b，g），该导向基团价格便宜，易于安装，除去和回收。

由于伯烷基胺的氧化产物2-氨基-2-甲基丙醇的用途，选择最简单的叔丁基胺作为模型底物，研究了伯烷基胺的β-C(sp³)−H氧化反应。初步研究集中在铂和钯催化的C(Sp³)−H氧化游离胺的报道条件上，但未观察到源自C-H键官能化的产物(eq 1)。叔丁胺在铂催化剂存在下在酸性条件下反应活性不足的原因可以用质子化胺的C−H键的空间位阻和弱电子性质相结合来解释。在较中性的条件下，在钯催化剂存在下反应活性的缺乏可以归因于叔丁胺的配位，导致催化剂失活。

在进行了之前的尝试后，作者开始着手研究导向基团对反应的影响。将一系列导向基团安装在叔丁胺的氮上，以形成相应的胺衍生物1a-1至1a-16（Table 1）。在Table1中所示条件下，1a-1到1a-15的所有反应都没有得到任何乙酰氧基化产物；与1a-16的反应在C(Sp2)−H键与亚胺的羟基平行的C(Sp²)−H键上得到乙酰氧基化产物，以82%的产率生成2a-16，没有在C(Sp³)H键上反应的现象。

基于钯催化的直接C-H氧化反应的典型机理，我们考虑了胺衍生物1a-1至1a-15的反应性缺乏和1a-16在烷基C-H 的反应性缺乏的两个可能原因（图1）。首先，C(Sp³)−H键可能不会发生断裂，因为形成四元环B的能垒太高。第二，可能发生C(Sp³)−H裂解，但Pd(II)中间体B随后氧化为Pd(IV)中间体C的过渡态能量太高或形成的Pd(Ⅳ)中间体C太吸热。

因为之前观察到水杨醛亚胺存在C(Sp²)−H键的裂解，作者认为溶剂和酸度可能会影响sp²与sp ³ C-H键功能化的选择性。事实上，在非极性溶剂中没有乙酸的情况下，C(Sp³)−H键的乙酰氧基化反应得到了产物(Table 2)。在非极性溶剂中进行的反应中，在苯中反应得到乙酰氧基化产物mon2a和di2a的4：1混合物，总收率为51%(Entry 3)。与一系列添加的碱进行的反应表明，弱碱对产率影响很小(entries 3，11，−14)。作者尝试添加过去常被用来做钯催化氧化的配体进行反应，结果证明N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(N-Boc-Ala)的反应产率略高于无配体时的58%(51%)（entry 15）。在该反应中，反应物的残留量为10−20%，质量平衡为70−80%，无副产物生成，产率大于5%。

确定了最佳条件后，作者开始着手研究该反应的底物适用范围。由下表可知，带有苄基和烷基醚（1d和1e），甲硅烷基醚（1f），酯（1g），氨基甲酸酯（1h），碳酸酯（1i），烯烃（1j）或酰胺（1k）底物都以适中的收率得到产物，

作者表明，该反应的导向基团的安装删除与恢复都易于操作。在室温（eq 2）下，通过叔丁胺与水杨醛在DCM中的缩合，几乎定量（96％）获得亚胺1a。为了证明除去和回收该导向基团的能力，在80°C（eq 3）下，将mono2a置于 1.0 M的HCl水溶液中。除去水杨醛并以mono2a的量为基准以96％的收率回收。水溶液碱化后，用有机溶剂（DCM）萃取，得到游离氨基醇，产率为80％。

确定C−H键的断裂或Pd−C键的氧化是否是决速步骤，并进一步了解Pd四元环中间体的热力学成因，作者对该反应进行了一系列的机理研究。首先作者用亚胺1a与1.0当量的Pd（OAc）₂在80°C下的反应形成了双核双-μ-乙酰钯钯配合物4，产率为39％。没有形成环钯配合物5（eq 4）。在碱（例如Na 2 CO 3）存在下，促进C–H键断裂的相同反应形成了含有两种去质子化的水杨二胺的钯配合物6，但同样，没有形成环钯的物质（eq 5）。还对1a-17进行了化学计量反应，该1a-17在芳基上羟基的邻位含有一个庞大的叔丁基取代基，但再次不存在环钯化合物（eq 6）。为了潜在地稳定四元钯中间体，将外部配体（例如三苯基膦和吡啶）添加到1a与Pd（OAc）₂的反应中，但没有由于C（sp ³）-H键的裂解而形成的钯环。与这些合成研究一致，在催化反应过程中未观察到四元环中间体（eq 4 – 6），通过¹ H NMR光谱分析粗反应混合物判断。这套机理实验表明，钯四元环的形成是不利的。

为了测试水杨醛亚胺连接的钯是否能够通过裂解C（sp ³）-H键形成金属环，作者允许Pd(OAc)₂在与1a反应相同的条件下与底物1l反应，形成一个五元环。通过¹ H NMR光谱法（eq 7）测定，五元钯络合物5'以定量产率形成。尽管复合物5'在溶液中是稳定的，但在尝试通过各种方法纯化它时会分解。因此，将外部配体（3，5-双（三氟甲基）苯基）膦加入到5'的粗反应混合物中。形成更稳定的配合物7，通过硅胶柱色谱分离，产率为86％。

为了探讨乙酰氧基化条件下β-C(Sp³)−氢键是否发生可逆断裂，作者在2.0当量ACOD₂和1.5当量PhI(OAc)₂存在下进行了1a的催化部分转化反应。在80°C(eq 8)下反应1h后，对粗反应混合物的¹HNMR分析表明，起始原料1a的残留率为47%(乙酰氧基化产物2a的生成率为16%)，²HNMR谱表明未反应的1a中没有氘加入。这些数据表明，C−H裂解是不可逆的，因此，金属环中间体的氧化比还原到无环前体的速度更快。

为了测量水杨醛二胺衍生的一个环的氧化速率，作者研究了在溶液中生成的五元金属环5‘的氧化速率(eq 9)。5‘与2当量PhI(OAc)2在室温下反应不到5min即可反应完成，生成C-乙酰氧基化配合物，产率为46−50%。这些数据与四元环在80°C下的快速氧化一致，这是不可逆形成金属环所必需的。

10.1021/jacs.0c01629