非金属直接C-H键活化硼化反应 - 化学试剂定制合成网

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第一作者：Jiahang Lv

通讯作者：Kendall. N. Houk, Zhuangzhi Shi

通讯单位：南京大学，加州大学

自上世纪70年代Suzuki偶联反应的研究被报道以来，针对芳香类有机硼试剂的研究越来越深入，到目前为止已经成为有机合成当中十分普遍的一种合成砌块。近年来随着针对硼类有机物研究的逐渐深入，发现含有Bpin官能团的芳香类结构分子在药物化学当中也表现出了极其独特的药理特性。到目前为止，硼类试剂尤其是芳香类硼试剂在有机合成、药物化学、功能材料等领域的应用已极其广泛，而且随着时间的推移还会更加重要。

但是，与硼试剂的极其广泛应用相反，芳香硼类化合物的制备却一直存在着许多的问题。传统的芳香硼试剂制备往往需要使用高活性的Li试剂进行，这就导致反应有着很大的底物适用性限制。近年来化学家们发展了一系列基于过渡金属催化的C-H键活化策略的硼化手段。但是这些方法通常涉及到贵金属催化剂的使用，因此往往在放量合成和解决贵金属残留等问题上存在十分棘手的情况。虽然近几年有一些非金属策略的芳香类底物C-H键活化工作发表，但是这些反应通常需要在极高的温度下才能进行(>300℃)，因此并不实用。近日，南京大学史壮志课题组报道了一种针对芳香底物的非金属直接C-H键活化硼化策略。该反应具有条件温和，转化率高，选择性高以及底物适用性良好等特点。该工作发表于Nature(Metal-free directed C–H bond activationand borylation,DOI: 10.1038/s41586-019-1640-2)。

Figure 1

作者在反应当中以Piv作为定位基团，以吲哚类化合物作为底物开始了硼化反应的研究。使用BBr₃和1a在DCM溶液中室温反应1小时即可完成转化。在接下来的底物适用性研究当中，作者发现应用这一策略，对于带有各类取代基的吲哚化合物，均能以很高的收率，高选择性地制得7位硼化产物。其中的反应活性顺序我们大概可以总结为，环上电子云密度越小，越有利于反应的发生。

Figure 2a

随后作者更换底物上定位基Piv的位置，针对吲哚4位的硼化反应展开了进一步研究。通过研究他们发现，N上取代基对于反应的收率存在一定影响，通过筛选，他们发现在4位活化当中最好的搭配是NTs和Piv。随后作者针对4位的定位硼化进行了底物适用性探索，展示了反应具有的较高官能团容忍度。

Figure 2b

作者还将这一策略扩展到了其他芳香类化合物当中，包括苯环类底物和杂环类底物。在文章当中我们可以看到，应用该策略均能在较高收率的前提下实现对于复杂的苯基硼化物(28c-47c)以及一些复杂的杂环类硼化物的制备。

Figure 2c

接下来，作者在文中以两个实际应用作为例子进行实用性说明。首先是针对芳香类底物的定位羟基化转化(53)，传统方法往往需要经过三步转化制得，产率低，操作繁琐。而应用这一策略，仅需在定位硼化以后使用过硼酸钠反应即可制得。54和55化合物也可以通过同样的定位硼化-氧化策略制得，较传统路线能够有效的简并步数，提高收率。

Figure 3a

而在另外一组具体应用当中，作者则以底物1a出发，使用不同策略在一锅法当中制得化合物1d、1e，随后针对产物进行各种烷基化、芳基化、叠氮化的转化，制得具备复杂结构的吲哚类化合物。

Figure 3b

南京大学史壮志课题组发展了一种非金属芳香类化合物C-H键活化硼化反应。该反应在转化过程中使用了Piv基团作为定位基，以BBr₃作为硼源，能够在室温条件下高效的进行转化。与以往的定位硼化策略相比，该反应省去了贵金属的使用，并且反应能够在温和条件下发生，同时在克级制备当中表现良好，表现出了良好的工业应用前景。

作者简介

史壮志教授本科(2005)年及硕士(2008年)毕业于扬州大学，于2011年获得北京大学有机化学博士(导师：焦宁教授)。2011年7月-2014年3月加入明斯特大学Frank Glouris课题组展开博士后研究工作。2014年3月-现在，任职于南京大学，从事有机化学方法学方面的研究工作，主要研究兴趣集中在基于金属和配体设计的C-H键活化以及金属催化领域。