基于 DFT 计算对钯催化酰胺的脱羰磷酸化构建 C-P 键的化学反应机理进行了研究，深刻揭示了配体交换过程在反应中起到的重要作用，并提出了配体交换过程中存在的离子对和氢键作用，具体描述了配体交换过程中存在的质子转移步骤。

有机膦化合物的踪影长期且频繁出现药物、农药、催化剂配体、高分子聚合物阻燃剂和功能材料的分子结构中，其中有相当数量的化合物结构涉及 C(sp²)-P 键，因此对于有机膦化合物的合成研究极其关注如何构建 C(sp2)-P 键。经典的 C-P 键构筑方法包括：Michaelis-Arbuzov 反应、使用有机锂化物或格氏试剂对亲电性膦卤化物的取代反应。但这些方法有的需使用有毒或对环境不友好的试剂、有的需要严格无水无氧的反应操作条件、有的则化学选择性欠佳或对官能团兼容性有较大局限，直到 Hirao 反应（由大阪大学 Toshikazu Hirao 教授在上世纪八十年代初开发的过渡金属催化的 C(sp2)-P 键交叉偶联反应）问世，情况才得已改变，该方法所用的碳端偶联底物已经从初期的芳基卤化烃逐步拓展到了磺酸酯、重氮盐、硼酸、硅烷、特戊酸酯和硫醚，最近更是拓展到了稳定且易得的酰胺类化合物(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12718)。

由于氮原子上的孤对电子与 C=O 中的 π 反键轨道共轭，使得 C(O)-N 键非常牢固。导致酰胺通常很难与低价态过渡金属中心发生氧化加成。但 N-苯甲酰基戊二酰亚胺类化合物的空间位阻效应导致几何结构发生了扭曲(如图 1)，使得 π 共轭程度减弱，从而利于金属插入酰胺 C(O)-N 键。随着这种独特酰胺 C(O)-N 键活化方式的出现，这类结构的酰胺在钯或镍催化的脱羰 C(sp²)-P 偶联反应中表现出高反应活性、良好化学选择性以及官能团兼容性。其大致的反应过程包括：催化剂零价金属中心氧化加成 C(O)-N 键、脱羰基和还原消除反应。因此就需要对催化过程的具体反应机理进行理解和认识。由于反应络合物中间体普遍存在的不稳定、短寿命和难分离表征的挑战，基于密度泛函理论（DFT）的计算就成为了研究反应机理的有力手段。

山西大学吴艳波教授和美国科罗拉多大学汪小泰教授合作，通过 DFT 计算研究了钯催化下的反应机理并详细解释了以下问题：

• 酰胺脱羰在什么催化中间体上发生？

• 亚膦酸烷基酯如何将质子转移到戊二酰亚胺上？

• 为什么反应更倾向于形成 Ph-P(O)(OEt)₂，而非 PhC(O)-P(O)(OEt)₂？

该研究工作与中国科技大学傅尧等人利用DFT计算所提出的镍催化反应机理（J. Org. Chem., 2019, 84, 9474）形成互补。作者经计算发现，得出的反应机理在不同金属催化剂之间存在显著差异，反应机理大相径庭。

作者对提出的反应机理进行了如下理论计算的验证：前催化剂 Pd(OAc)₂ 先在过量dppb存在下还原为活性 Pd(0) 配合物，形成最稳定的活性催化剂物种 [Pd(dppb)]（1cat）。催化剂 1cat 中的钯先与底物中的苯甲酰羰基配位形成催化剂-底物复合物 2a。

2a 经过氧化加成（TS1a），将 Pd(0) 插入酰胺 C(O)-N 键，形成 Pd(II)-O 配位的络合物 3a，再经重排形成更稳定的 Pd-O 配位络合物 4a。4a 直接脱羰（4a → TS2a）的可能因其过高的能垒而被排除。由此考虑了底物亚膦酸二乙酯和戊二酰亚胺之间的配体交换， 4a 经 TS3a 转变为 5a，5a 的显著结构特征是戊二酰亚胺阴离子仍通过离子对和氢键相互作用存在于 5a 的结构中。这对于反应后续步骤至关重要，因为将戊二酰亚胺阴离子从络合物结构中解离出去(5a → 6a)需要大量吸热，在热力学上严重不利。另一方面，作者发现，相比于亚膦酸二乙酯向戊二酰亚胺阴离子的氮原子上转移质子(5a → TS4a)的高能垒，将含 O…H 氢键的 5a 转变为含 N…H 氢键的 7a，再进行质子转移释放游离的戊二酰亚胺分子（7a → 8a）是一条能垒低且放热的途径，得到的配合物 8a 通过亚膦酸二乙酯配体上配位原子的转变产生更稳定的配合物 9a。

接下来究竟是 8a 还是 9a 发生脱羰C-P交叉偶联就成为计算所关注的焦点，对此作者逐一进行了分析。结果发现 8a 直接脱羰的能垒超过 25 kcal mol^-1，而另一边从 9a 中间体出发找到一条与实验结果更相符的路径：9a 中的膦配体 dppb 变换配位形态， dppb 和 Pd(II) 螯合构成的柔性七元环结构被破坏，产生 Pd(II) 上仅为三配位的中间体 10a，这为脱羰预留了一个空配位点。随后发生脱羰产生中间体 11a，其相应的能垒虽也较高（从 9a 到 TS8a 总共需要吸热 31.4 kcal mol^-1），但这在 160 ℃ 的实验温度下是能够克服的。可能是由于 Pd-P(O)(OEt)₂ 配位使得 Pd(II) 中心的空间位阻增大，dppb 仍与 Pd(II) 双齿配位的 9a 直接还原消除产生 PhC(O)-P(O)(OEt)₂（9a →TS7a→1cat）的过程虽然热力学可行但能垒仍较高。随后 11a 再发生 dppb 配体的构型转变产生 12a，随即再进行配体交换，膦取代从苯甲酰配体上被脱除的一氧化碳分子形成 13a (11a → 12a → TS9a → 13a)，经最终的还原消除完成整个脱羰膦酰化反应，得到苯基膦酸二乙酯并再生催化剂。

纵观这一反应过程的势能面可以发现，最大的能垒在于从 9a 到 TS8a 的转变过程，需累计吸热 31.4 kcal mol^-1，因此，经过 TS8a 的脱羰过程是整个反应中的决速步骤。而计算得到的反应自由能数据显示形成苯基膦酸二乙酯的反应表观自由能(ΔG = -9.8 kcal mol^-1)要大于形成苯甲酰基膦酸二乙酯的反应表观自由能(ΔG = -3.4 kcal mol^-1)，尽管后者动力学上更容易。但是考虑到反应是在热力学控制的条件下(160 ℃/16h)进行的，计算得到的自由能数据可以解释产物的化学选择性，即膦酰基和芳基之间偶联要比膦酰基和苯甲酰基之间偶联更有利。

作者也强调了钯催化反应机理与此前提出的镍催化反应机理的区别：

• 在钯催化体系中，Et₃N 添加剂不参与主反应，仅帮助预催化剂 Pd(OAc)₂ 的还原。但在镍催化体系中，Na₂CO₃ 添加剂以游离的 NaCO₃^- 离子参与反应，帮助 Ni(II) 配位的二烷基亚膦酸酯脱去质子。

• 在钯催化体系中，脱羰被认为是决速步骤，而在镍催化的反应中，氧化加成反应被认为是决速步骤。

• 在钯催化体系中，通过能量计算解释了对于反应更倾向于生成芳膦酰基而不是膦酰基酸酰基偶联的化学选择性，而在镍催化体系的研究中，尚未对这一化学选择性进行讨论。

综上，作者通过 DFT 计算详细阐明了钯催化酰胺脱羰膦酰化的反应机理。在微观分子层面，提出了双膦配体 dppb 在双齿配位和单齿配位之间的灵活转变使得这一脱羰反应能够顺利进行。该研究工作的结果充分展示配体交换这一简单的基元步骤在涉及有机金属络合物的均相催化过程中扮演的重要角色。

• Mechanism of C–P bond formation via Pd-catalyzed decarbonylative phosphorylation of amides: insight into the chemistry of the second coordination sphere
  Wen-Yan Tong, Thu D. Ly, Tao-Tao Zhao, Yan-Bo Wu*（吴艳波，山西大学） and Xiaotai Wang*（汪小泰 ，科罗拉多大学）

  Chem. Commun., 2020
  http://dx.doi.org/10.1039/C9CC07923H

  

  
  

山西大学分子科学研究所博士生导师，于山西大学攻读博士学位，师从杨频教授，后于中国科学院大学开展博士后研究，曾赴美国科罗拉多大学访学。主要研究含主族金属超短间距的分子、中等尺寸团簇及低维晶体；碱土金属的非经典成键特性；过渡金属配合物催化的金属有机反应。

1995 年获得美国弗吉尼亚大学博士学位，美国犹他大学和爱荷华州立大学博士后，现任美国科罗拉多大学丹佛校区（University of Colorado Denver）化学系教授。曾任美国麻省理工学院（MIT）化学系访问学者、中国科学院大学访问教授、美国科罗拉多大学化学系副主任。主要从事金属有机均相催化反应机理的计算化学研究、新型金属有机化合物及催化剂的计算、设计、合成、结构及性质研究。

山西大学分子科学研究所