环丁烷和环丁烯衍生物是天然产物和生物活性化合物中的重要结构片段，也是常用的合成中间体。其中，[2+2]环加成是构建四元碳环最直接和原子经济性的方法。含炔烃的丙二烯衍生物在加热条件或过渡金属催化下，通过分子内[2+2]环加成可以构建出3-亚烷基环丁烯骨架（Scheme 1a）。相比之下，分子间炔烃-丙二烯[2+2]环加成更具实用性，但反应局限于活化的炔烃或活化的丙二烯，如Tamaru课题组开发的方法需要使用过量的末端炔烃（Scheme 1b）。目前，在过渡金属催化下，电子无偏向的炔烃和丙二烯的选择性分子间[2+2]环加成依然悬而未决。近日，南洋理工大学Naohiko Yoshikai课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201813283）报道了Co催化炔烃和烯烃的分子间[2+2]环加成（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

之前，Hilt课题组报道了低价Co催化末端炔烃和张力烯烃的[2+2]环加成反应。最近，Rajanbabu课题组以串联方式实现了Co催化1,3-烯炔和乙烯的[2+2]环加成和不对称氢烯基化。受其启发，作者首先利用4-辛炔（1a）和环己基丙二烯（2a）的反应，对反应条件进行了优化（Table 1）。最终，作者确定了催化体系为CoBr2（5 mol％）/dppf（5 mol％）/In（20 mol％）、溶剂为DCE的反应条件，并以89％的产率得到预期的[2+2]环加成产物3aa，其为单一的区域和立体异构体。

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在最优催化体系下，作者探索了[2+2]环加成反应中炔烃的适用范围（Table 2）。各种二烷基和二芳基炔烃、苯基烷基炔烃均可与2a发生环加成反应，得到相应的产物，反应具有较高的产率和优异的选择性。1-(1-萘基)-1-丙炔的反应具有较低的区域选择性，而1-(2-噻吩基)-1-己炔的反应具有优异的区域选择性。烯炔和炔基酯也可以进行[2+2]环加成，得到区域选择性不同的产物。然而，末端炔烃如苯乙炔或1-辛炔的反应会产生难以处理的混合物。此外，该反应可以耐受羟基、甲氧基、烯丙氧基和酯基等基团。

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接下来，作者筛选了丙二烯的适用范围（Table 3）。各种单烷基取代的丙二烯均可进行[2+2]环加成反应，得到相应的产物。该反应具有广泛的官能团耐受性，可以耐受羟基、硅氧基、烯丙氧基、酯基、邻苯二甲酰亚胺基和氯等基团。此外，1,1-二取代的丙二烯如5-亚乙烯基壬烷和亚乙烯基环己烷可以在末端C=C键上进行区域选择性环加成；双丙二烯可以与二苯乙炔进行双重环加成。

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随后，作者还考察了1,3-二取代丙二烯的反应性（Scheme 2）。在标准条件下，1,3-二己基丙二烯2o和炔烃1e反应得到3eo（产率为68％），反应同时生成Alder-ene型产物4a（产率为22％）。同样，1,2-环壬二烯2p与1e反应得到3ep（产率为72％）和4b（产率为19％）。

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通过监测1a和2a的[2+2]环加成，作者发现反应存在显著的诱导期：最初的2 h内反应仅生成痕量的3aa，随后的9 h内反应速率逐渐增加直至反应完成，这是因为Co(II)预催化剂缓慢地还原成活性低价Co。作者还进行了CoCl(PPh3)3/dppf催化的对照反应，未得到3aa；当加入催化量InBr3后，顺利得到3aa（Scheme 3a）。以上结果表明，本催化体系涉及Co(I)物种，其由Co(II)还原产生。

最后，作者还提出了可能的反应途径（Scheme 3b）。炔烃1与丙二烯2中取代较少的C=C键进行区域选择性氧化环化，产生环钴中间体A，然后其还原消除得到[2+2]环加成产物3；A也可以通过β-H消除生成中间体B，然后B还原消除生成三烯4。该反应中苯基烷基炔烃的区域选择性与典型的Co催化还原偶联一致；而1-(1-萘基)-1-丙炔的低区域选择性可能是由氧化环化过程中Co和萘基之间的空间排斥造成的。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者将该方法得到的环加成产物进行了进一步转化（Scheme 4）。例如，在Pd/C催化下，3fa经外式C=C键氢化得到环丁烯5，其再经硼氢化-氧化反应得到醇6。此外，3va和3xa分别与马来酸酐进行Diels-Alder反应可以合成三环产物7和四环产物8。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

Naohiko Yoshikai课题组开发了一种Co催化炔烃和丙二烯的选择性分子间[2+2]环加成反应，用于合成各种3-亚烷基环丁烯。该反应耐受各种内炔烃以及单取代和二取代的丙二烯，并且对炔烃和丙二烯显示出了高度的区域选择性。